Меню Рубрики

Адреногенитальный синдром протокол

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. Кроме того, проблема АГС в стертой (неклассической) форме занимает существенное место среди причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности). Таким образом, с проблемой АГС встречаются врачи разных специальностей: неонатологи, педиатры, эндокринологи, гинекологи, генетики. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН): — Дефект STAR; — Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы); — Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы; — Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы; — Дефицит 21-гидроксилазы; — Дефицит 11β-гидроксилазы; — Дефицит оксидоредуктазы.

Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Причиной всех форм ВДКН являются мутации в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также в гене STAR, кодирующем белок, участвующий в транспорте холестерина внутрь митохондрий. Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу, (CYP21, CYP21B, CYP21A2) и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком накапливаемых предшественников. При всех формах ВДКН имеется дефицит кортизола, что проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожных покровов, обусловленная высоким уровнем проопиомеланокортина и его дериватов. В крови определяется повышенный уровень АКТГ. При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение ререабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижается ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, падение АД. В крови определяется гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы (АРП). При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17α-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикоидов. В клинической картине на первый план выходит артериальная гипертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. В крови определяется низкий уровень АРП, гипокалиемия и гипернатриемия. При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза половых стероидов (вирильная форма) как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов и с кариотипом 46ХХ и 46XY разовьется первичный гипергонадотропный гипогонадизм. При тех формах ВДКН, при которых синтез половых стероидов не нарушен, ситуация обратная. При кариотипе 46ХХ у новорожденных определяется неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Рекомендации: неонатальный скрининг позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии и расчетного показателя (17ОНР+21ДОК/кортизол). Процедура скрининга включает забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных — на 7—10-е сутки и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов. Используются разные пороговые уровни в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования. При существующем в России порядке скрининга его положительная предсказательная ценность колеблется от 1 до 5%, т.е. среди всех детей с положительными результатами только от 1 до 5 случаев диагноз подтверждается; в остальных случаях — результаты ложноположительные. В связи с большим количеством ложноположительных случаев предложено проводить ретестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). По данным немецких авторов, использование ТМС и определение расчетного показателя (сумма уровней 17ОН-прогестерона и 21-дезоксикортизола, деленная на уровень кортизола) повышает положительную предсказательную ценность до 100%. Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН. Использование молекулярно-генетического анализа на втором этапе скрининга имеет свои преимущества, так как позволяет не только подтвердить диагноз, но и предсказать форму заболевания. Методом аллель-специфической ПЦР частые мутации выявляются в 85—90% случаев. Генетическое тестирование обходится дороже, чем ТМС, занимает больше времени и не позволяет диагностировать редкие формы ВДКН.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга

Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР в утренних пробах крови. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме является повышение активности ренина плазмы. «Золотым стандартом» в диагностике неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы и дифференциальной диагностике редких форм ВДКН является проба с синактеном с определением широкого спектра стероидов. Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования. Показания для определения уровня 17ОНР у детей с целью диагностики дефицита 21-гидроксилазы:

— неправильное строение наружных половых органов при кариотипе 46ХХ;

— повторные срыгивания, потеря веса, признаки эксикоза у грудных детей при наличии гиперкалиемии в сочетании с гипонатриемией;

— ускорение роста, костного возраста и преждевременное адренархе;

— симптомы гиперандрогении у девочек-подростков. При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает нормативные показатели. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (синтетический аналог АКТГ). Протокол пробы с синактеном: исходно берут пробу крови для определения 17ОНР и кортизола, после чего внутривенно вводят 250 мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения 17ОНР и кортизола. В норме уровень кортизола при стимуляции превышает 500 нмоль/л; при этом уровень 17ОНР не должен превышать 36 нмоль/л. При дефиците 21-гидроксилазы уровень 17ОНР превышает 45 нмоль/л (диапазон от 36 до 45 нмоль/л является «серой зоной» и требует дальнейшей подтверждающей диагностики). При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). После внутримышечного введения 1мл синактена (1 мг) кровь для определения 17ОНР и кортизола берут через 10—12 и 24 ч. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия. На фоне стимуляции целесообразно определять уровни и других стероидов для исключения редких форм ВДКН. Максимальную информацию дает определение мультистероидного профиля с помощью ТМС. При сомнительных результатах пробы с синактеном проводится генетическая диагностика. Первым этапом осуществляется поиск частых мутаций в гене CYP21. Выявление двух мутаций позволяет поставить диагноз. При обнаружении одной мутации проводится полное секвенирование гена CYP21. При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определения АРП. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение АРП свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Рекомендации: препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Применение сиропа гидрокортизона и пролонгированных форм глюкокортикоидов у детей в период активного роста не показано. Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано назначение флудрокортизона, детям грудного возраста — дополнительное введение в пищевой рацион поваренной соли. Основным принципом терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) негативно влияют на рост. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления секреции АКТГ у детей 1-го года жизни, может достигать 20 мг/м2 . В среднем суточная доза гидрокортизона у детей старше 1 года должна составлять 10—15 мг/м2 . Препарат дается 3 раза в день в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия препаратом минералокортикоидов — флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05— 0,15 мг в сутки (1—2 раза в день). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг в сутки; дозу можно разделить на 3 приема. У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях также показана терапия флудрокортизоном.

Ведение пациентов с ВДКН, выявленных при неонатальном скрининге

При положительных результатах неонатального скрининга на ВДКН ребенок должен быть осмотрен эндокринологом, который оценивает клиническую картину: — строение наружных гениталий; — наличие гиперпигментации или гипогликемии в анамнезе; — наличие признаков сольтеряющего синдрома (частые срыгивания, плохой набор массы тела, признаки эксикоза). При наличии клинических признаков показана госпитализация в отделение эндокринологии с опытом ведения новорожденных с ВДКН. В стационаре определяют уровень 17ОНР в сыворотке и электролиты крови. При наличии электролитных изменений начинают парентеральное введение глюкокортикоидов из расчета 100 мг/м2 /сут и, при необходимости, инфузионную терапию физиологическим раствором. В отсутствие электролитных изменений назначают таблетированный гидрокортизон в стартовой дозе 15—20 мг/м2 /сут и флудрокортизон 0,05—0,1 мг/сут. В отсутствие клинических признаков дефицита 21-гидроксилазы целесообразно исследование уровня 17ОНР в сыворотке. При уровне более 100 нмоль/л ставят диагноз дефицита 21-гидроксилазы и начинают терапию пероральным гидрокортизоном. При уровне 17ОНР менее 100 нмоль/л требуется уточняющая диагностика с использованием ТМС, пробы с синактеном и/или генетического тестирования.

Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни:

— кратность наблюдения 1 раз в 1—3 мес;

— определение уровня электролитов крови;

— динамика массы тела и уровень АД;

— определение уровня 17ОНР. Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста: — кратность наблюдения 1 раз в 6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД, оценка стадии полового развития по Таннер;

— костный возраст (1 раз в год);

— определение уровня 17ОНР, тестостерона, АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Протокол наблюдения за подростками:

— кратность наблюдения 1 раз в 3—6 мес;

— определение уровня скорости роста, динамики массы тела, АД;

— оценка динамики полового развития;

— костный возраст 1 раз в год;

— определение уровня 17ОНР, тестостерона (для девочек), АРП;

— УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

Увеличение дозы глюкортикоидов необходимо у детей с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы при присоединении интеркурентных заболеваний с гипертермией выше 38 °С, при гастроэнтеритах с обезвоживанием, при хирургическом лечении и при серьезных травмах (1++). Повышения дозы глюкокортикоидов не требуется при психоэмоциональных и физических нагрузках (1+). Дети с классическими формами ВДКН должны иметь при себе информацию о своем заболевании и получаемой терапии (2+). При дефиците 21-гидроксилазы имеет место хроническая надпочечниковая недостаточность, т.е. невозможность реагировать на стресс адекватным выбросом глюкококртикоидов. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в случаях оперативного лечения, лихорадки, обезвоживания или тяжелой травмы. При интеркурентных заболеваниях дозу увеличивают в 2—3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов. Ниже представлена схема ведения пациентов с адреналовым кризом.

Читайте также:  Адреногенитальный синдром гипертоническая форма

— Гидрокортизон 25—50 мг внутримышечно (самостоятельно, до госпитализации).

— гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м2 — болюс;

— NaCl 0,9% + глюкоза 5—10% 450—500 мл/м2 — 1 ч, затем 2—3 л/м2 /сут;

— гидрокортизон 100—200 мг/м2 /сут, внутривенно капельно — 1—2 сут;

— контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС — каждые 2 ч;

— нормализация состояния, калия, натрия — переход на внутримышечное введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пероральные препараты;

— кортинефф назначают при дозе гидрокортизона.

Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы дети с кариотипом 46ХХ воспитываются в женском поле. Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения данного лечения и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов . В настоящее время для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется одноэтапная пластика, включающая клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику. Для девочек с высокой формой урогенитального синуса сроки и объем хирургического вмешательства дискутируются. Проведение одноэтапного лечения в младенческом возрасте имеет свои преимущества (возможность использования препуциальной ткани для интроитопластики) и недостатки (формирование рубцового стеноза влагалища, требующего бужирования или повторной операции). При двухэтапном лечении первый этап, включающий клиторопластику и (при необходимости) рассечение урогенитального синуса, выполняется на первом году жизни, а второй этап — интроитопластика выполняется после достижения хорошей эстрогенизации гениталий. Требуются дальнейшие исследования с оценкой косметического результата и функциональной составляющей во взрослом возрасте.

АГС – одно из наиболее частых среди наследственных заболеваний эндокринной системы. Своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют компенсировать недостаточность функции надпочечников и корректировать отклонения в половом развитии, обеспечивая пациенту высокое качество жизни, фертильность и делая его полноценным членом общества. Введение неонатального скрининга способствует оптимальному решению вопроса своевременной диагностики и лечения.

Дедов И.И., Орловский И.В., Карева М.А. и др. Молекулярная диагностика классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит стероид-21-гидроксилазы) методом аллель-специфической ПЦР. Молекулярная медицина. 2004

Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. 2006

Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте, 2014 год

Wedell A. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency): implication for diagnosis, prognosis and treatment. Acta paediatr 1998

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив — Клинические протоколы МЗ РК — 2010 (Приказ №239)

Протокол «Врожденные адреногенитальные расстройства»

Коды по МКБ 10: Е 25.0

— стертая (неклассическая) формы.

2. Дефицит 11 бета-гидроксилазы — гипертоническая форма.

3. Дефицит 3 бета-ол-дегидрогеназы.

4. Дефицит 17 альфа-гидроксилазы.

5. Дефицит десмолазы (липоиднная гиперплазия).

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

Основные жалобы на неправильное строение наружных гениталий, быстрое физическое развитие и половое оволосенение, эрекции, грубый голос, ранее появление acnae vulgares, высокая потребность в соли, иногда — жажда. В анамнезе случаи подобного заболевания у родственников, рождение крупных детей, случаи внезапной смерти детей в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгивания, выраженная тяжесть интеркуррентных заболеваний.

Физикальное обследование
Наружные гениталии девочки вирильны (от небольшой гипертрофии клитора до его резкой вирилизации; большие мошонкообразные половые губы, урогенитальный синус), что затрудняет определение половой принадлежности. У мальчиков увеличен половой член при нормальных или уменьшенных размерах яичек. С 2-4 лет у детей обоего пола симптомы андрогенизации: половое оволосенение, развитие скелетной мускулатуры, маскулинизация фигуры, гирсутизм, опережение физического развития. У девочек 12-16 лет отсутствие женских вторичных половых признаков.

Лабораторные исследования: биохимический анализ крови — гиперкалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия (при сольтеряющей форме заболевания).

Инструментальные исследования: УЗИ, КТ надпочечников, рентгенография лучезапястных суставов.

Показания для консультаций специалистов: ЛОР, стоматолог — для санации инфекции носоглотки и полости рта, гинеколог — для оценки степени вирилизации, онколог — при подозрении на опухоль надпочечников.

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

До плановой госпитализации: ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови.

Основные диагностические мероприятия:

1. Общий анализ крови (6 параметров).

3. Биохимический анализ (калий, хлор, натрий).

Дополнительные диагностические мероприятия:

1. Рентгенография лучезапястных суставов.

2. Экскреция 17-КС в суточной моче.

3. Большая дексаметазоновая проба.

4. УЗИ органов малого таза (для девочек) и яичек (для мальчиков).

У детей первого года жизни дифференциальный диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников проводится с различными формами ложного мужского гермафродитизма и истинным гермафродитизмом. У детей старшего возраста при имеющихся симптомах общей андрогенизации врожденную дисфункцию коры надпочечников необходимо дифференцировать с андрогенпродуцирующими опухолями надпочечников (у детей обоего пола), яичников (у девочек) и яичек (у мальчиков). Стертую форму у девочек пубертатного возраста следует дифференцировать с синдромом поликистозных яичников.

Получить консультацию по медтуризму

Тактика лечения

Цели лечения:

— нормализация секреции кортикостероидов;

— борьба с дегидратацией при сольтеряющей форме заболевания;

— нормализация секреции андрогенов и прекращение вирилизации организма.

Немедикаментозное лечение:

— режим зависит от тяжести состояния;

— диета с дополнительным присаливанием пищи и ограничением продуктов с повышенным содержанием калия;

Медикаментозное лечение:

1. Глюкокортикоиды: преднизолон от 2,5 — 15 мг в сутки, кортизол 20-25 мг в сутки в зависимости от возраста и степени вирилизации

2. Минералокортикоиды: кортинеф или флоринеф 0,05-0,2 мг в сутки

3. Натрия хлорид 0,9% раствор, 200,0

5. Аскорбиновая кислота, 5% раствор, амп.

Профилактические мероприятия: профилактика аддисонического криза при стрессовых ситуациях (интеркуррентные заболевания, инфекции, операции, травмы и др.).

Дальнейшее ведение: постоянная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами (по показаниям).

Основные медикаменты:

2. Натрия хлорид, раствор, 200 мл

3. Аскорбиновая кислота, 5% раствор, амп.

4. Глюкоза 5% раствор, 200,0 мл

Дополнительные медикаменты:

1. Гидрокортизон 500 мг, в/м

2. Флудрокортизон 0,1 мг, тб

Индикаторы эффективности лечения:

— нормализация экскреции 17-КС в суточной моче;

— физиологические темпы физического и полового развития ребенка;

— нормализация уровня электролитов крови;

— нормализация артериального давления.

Показания к плановой госпитализации: отсутствие эффекта от амбулаторной терапии — оценка адекватности глюко- и минералокортикоидной терапии.

  1. Протоколы диагностики и лечения заболеваний МЗ РК (Приказ №239 от 07.04.2010)
    1. 1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. Под ред. И.И. Дедова, М., 1995 г., 225 С. 2. Балаболкин М.И. Эндокринология Универсум паблишинг, 1998, 582 С. 3. Дедов И.И., Марова Е.И., Вакс В.В. Надпочечниковая недостаточность (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие для врачей, М, 2000, 57 С. 4. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. Справочник. Под ред. Проф. Н.П. Шабалова, М. МЕД-пресс-информ., 2003, 544 С.

Список разработчиков:

1. Жапарханова Зауре Слямхановна, КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, кафедра детских болезней лечебного факультета с курсом эндокринологии, доцент.

2. Есимова Несибели Кульбаевна, зав. отделением № 8 РДКБ «Аксай».

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) — симптомокомплекс, развивающийся в результате дисфункции коры надпочечников. Для этой формы патологии используют также другой термин — врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН).

Адреногенитальный синдром (АГС), или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН), представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития и половой дифференцировки. Понимание основных принципов диагностики и лечения этого заболевания врачами разных специальностей является необходимым во избежание серьезных ошибок на разных этапах оказания медицинской помощи.

Различают следующие формы АГС: врожденная, пубертатная, постпубертатная.

1. Врожденная форма адреногенитального синдрома. Гиперпродукция андрогенов начинается внутриутробно с началом гормональной функции надпочечников (9–10 неделя внутриутробной жизни). В этот период жизни внутренние половые органы уже имеют четкую половую принадлежность, а наружные половые органы находятся на стадии формирования. Под влиянием избытка тестостерона происходит вирилизация наружных половых органов: половой бугорок увеличивается, превращаясь в пенисообразный клитор, сливаются лабиосакральные складки, приобретая вид мошонки, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище. Поскольку гонады имеют женское строение, а наружные — мужское, эта патология классифицируется как ложный женский гермафродитизм. Такая вирилизация приводит к неправильному определению пола при рождении ребенка. В зависимости от клинического течения врожденную форму АГС разделяют на вирильную, сольтеряющую, гипертоническую.

Чаще встречается вирильная форма. При рождении ребенка нередко ошибаются в определении пола — девочку с врожденным АГС принимают за мальчика. Отличительная особенность: хромосомный набор всегда 46ХХ, матка и яичники развиты правильно. При сольтеряющей форме АГС нарушен синтез минералокортикоидов, поэтому на первый план в клинической картине выступают проявления нарушений обмена электролитов. Гипертоническая форма АГС редко встречается и диагностируется поздно.

2. Пубертатная форма адреногенитального синдрома. При этой форме АГС избыточное образование андрогенов начинается с наступления полового созревания, что совпадет с периодом физиологической активации надпочечников, в т. н. период адренархе, по времени на 2–3 года опережающий менархе — наступление менструаций. Физиологическое увеличение секреции андрогенов в этом возрасте обеспечивает так называемый «скачок роста» и появление полового оволосения. Для девочек с данной патологией характерны: телосложение спортивного типа, гипертрихоз, менархе у большинства — с 14-16 лет, менструации носят нерегулярный характер, множественные акне, молочные железы гипопластичны.

3. Постпубертатная форма адреногенитального синдрома. Клинические проявления заболевания манифестируют в конце второго десятилетия жизни. Женщины отмечают нарушение менструального цикла. Поскольку гиперандрогения развивается поздно и носит «мягкий характер», гирсутизм выражен незначительно: скудное оволосение белой линии живота, околососковых полей, на голенях.

Этиология и патогенез. АГС – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола. В зависимости от фермента, в гене которого имеется дефект, на сегодняшний день известно семь нозологических вариантов АГС: липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StAR-протеина); дефицит Р450scc (20,22-десмолазы); дефицит 3βГСД (3β-гидроксистероиддегидрогеназы); дефицит CYP17 (17α-гидроксилазы/17,20-лиазы); дефицит CYP21 (21-гидроксилазы); дефицит CYP11В1 (11β-гидроксилазы); дефицит POR (Р450 оксидоредуктазы).

До 95 % всех случаев АГС составляет дефицит 21-гидроксилазы. Другие нозологические формы АГС встречаются редко.

Дефект 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и ответному повышению уровня секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь обусловливает гиперплазию коры надпочечников. Гиперплазированные надпочечники продолжают активно секретировать стероиды, предшествующие ферментативному блоку – прогестерон и 17-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. В результате имеется дефицит глюкокортикоидов (кортизола) и минералокортикоидов (альдостерона), а также избыток андрогенов (дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона).

Дефицит глюкокортикоидов (кортизола) приводит к развитию гипогликемического синдрома. Высокий уровень АКТГ, который поднимается по механизму обратной связи в ответ на низкий уровень кортизола, проявляется наличием гиперпигментаций. Дефицит минералокортикоидов (альдостерона) проявляется синдромом потери соли, который включает срыгивания, массивные рвоты “фонтаном”, полиурию, жажду, обезвоживание и низкое артериальное давление. Избыток надпочечниковых андрогенов в эмбриональный период приводит к вирилизации наружных гениталий у плодов с кариотипом 46ХХ. После рождения избыток надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному половому развитию по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. К 1,5–2,0 годам у детей обоего пола появляются лобковое оволосение, угревая сыпь, грубеет голос. В первые годы жизни линейный рост ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост и зоны роста закрываются к 9–10 годам, что в конечном итоге приводит к низкорослости.

Диагностика. Неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Процедура скрининга включает в себя забор крови у доношенных новорожденных на 4-е сутки жизни, у недоношенных на 7—10-е сутки, и определение в образцах уровня 17ОНР с помощью специальных наборов для скрининга. При положительном результате скрининга сведения передаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего проводится повторный забор крови для ретестирования.

В связи с большим количеством ложноположительных случаев было предложено проводить повторное тестирование с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Помимо выявления дефицита 21-гидроксилазы ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН.

Использование молекулярно-генетического анализа (аллель-специфическая ПЦР) на втором этапе скрининга позволяет предсказать форму заболевания.

Диагностика дефицита 21-гидроксилазы вне процедуры скрининга: гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17ОНР, определенный в крови, взятой утром. Гормональным маркером дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы является повышение активности ренина плазмы.

Читайте также:  Адреногенитальный синдром у детей лечение

При классических формах ВДКН уровень 17ОНР в десятки раз превышает норму. При неклассических формах и в сомнительных случаях необходимо проведение пробы с синактеном (тетракозактид, синтетический аналог АКТГ).

При подозрении на сольтеряющий синдром показано исследование электролитов крови и определение активности ренина плазмы. Гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина свидетельствуют в пользу дефицита минералокортикоидов.

Лечение: основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. Препаратом выбора для лечения детей с ВДКН является таблетированный гидрокортизон. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10—15 мг/м2. Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00). При сольтеряющей форме ВДКН необходима терапия минералокортикоидом флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05—0,15 мг/сут в 1—2 приема.

Ведение пациентов требует постоянного поддержания равновесия между избытком и недостатком ГК. Цель лечения — подбор минимально эффективной дозы гидрокортизона.

Феминизирующая пластика (одноэтапная или двухэтапная) проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения таких операций и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов.

По данному заболеванию привожу в пример два клинических случая. Клинический случай №1. Г. Тула.

Е., 2009 год рождения. Выписка из медицинской карты, 7 лет 7 мес. Находилась в отделении эндокринологии в мае 2017 года.

Клинический диагноз: Основной: Е.25.0. Врожденная дисфункция коры надпочечников, (хроническая первичная надпочечниковая недостаточность + синдром гиперандрогении надпочечникового генеза), сольтеряющая форма. Урогенитальный синус V степени, надсфинкторная форма. Сопутствующие: Невротические реакции. Синдром смешанный вариант. Ангиопатия сетчатки. Хронический гастродуоденит. Диагноз ВДКН установлен на основании выявления неправильного строения наружных гениталий, повышения 17-ОП-955 при кариотипе 46XX.

Девочка от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 6, 14, 35 недель, водянкой беременных на фоне ВСД по гипотоническому типу. Роды в срок самопроизвольные с весом 3700г., длиной 53см. Неправильное строение гениталий выявлено в родильном доме. Ребенок переведен в стационар для обследования: 17-ОП-955, кариотип 46XX. Установлен диагноз ВДКН, начата заместительная терапия. В РДКБ направлена в 6 месяцев для дообследования, коррекции терапии и определения последующей лечебной тактики. Состояние девочки при первой госпитализации средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы светлые с сероватым оттенком, чистые, слегка суховаты, мраморность небольшая, пигментация не выражен, подкожно-жировой слой развит достаточно, распределен равномерно, умеренно выражена мышечная гипотония, более выраженная на нижних конечностях. Тоны сердца несколько приглушены, дыхательная аритмия. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии бисексуальные: клитор гипертрофирован до 1,5 см длиной, головка сформирована не полностью, хорошо развиты пещеристые тела, псевдомеатус открывается чуть ниже головки клитора. Физическое развитие: рост 67см, вес -9кг=25%.

Апрель 2010г.: синусоуретроскопия (РДКБ, г. Тула) : имеется урогенитальный синус. Проходимость уретры не нарушена. Влагалище впадает в синус проксимальнее тазовой диафрагмы. Слизистая влагалища не изменена. Длина влагалища около 4 см. Шейка матки в типичном месте. Сентябрь 2011г. (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», г. Москва): выполнен первый этап феминизирующей пластики.

В дальнейшем наблюдалась регулярно, проводилась коррекция заместительной терапии, при угрозе развития криза надпочечниковой недостаточности на фоне интеркуррентных заболеваний и других стрессов мать вводила Солу-Кортеф с положительным эффектом – необходимости госпитализации не было. В 4 года впервые выявлено повышение АД, в домашних условиях АД преимущественно в пределах возрастной нормы. В течение года продолжала болеть ОРЗ 1-2 раза в месяц, на этом фоне частые эпизоды угрозы или начала криза острой надпочечниковой недостаточности, вводили Солу-Кортеф около 10 раз. Поступила повторно для контрольного обследования с целью коррекции заместительной терапии.

Состояние девочки при поступлении средней тяжести: телосложение детское, кожные покровы бледно-розовые, чистые, умеренно влажные, мраморность небольшая, легкая пигментация типичных мест, подкожно-жировой слой развит избыточно, распределен равномерно, легкая мышечная гипотония. Тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Наружные гениталии феминные. Физическое развитие: рост – 120,5см, вес -35,5кг=50%, костный возраст 3-3,5 года >95%, линейный рост 3,5 см за 10 месяцев без прогрессии костного возраста. S тела = 1,04м2, доза Кортефа 26,44мг/м2.

Гормональные исследования: Апрель 2010: 17-ОП=213; ЛГ=0,3; ФСГ=1,38; Тестостерон=2,5; Эстрадиол 2%, костный возраст 1 год 9 месяцев

источник

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

  • Врождённый адреногенитальный синдром.
  • Неосложнённая (простая) вирилизирующая форма.
  • Вирилизм с гипертензивным синдромом.
  • Вирилизм с гипотензивным синдромом.
  • Приобретённый адреногенитальный синдром.

Врожденная дисфункция надпочечников объясняется лишь проявлением наследственной болезни, поэтому приобрести в течение жизни или заразиться такой патологией невозможно. Как правило, проявляется синдром у новорожденных малышей, но редко АГС диагностируют у молодых людей возрастом до 35 лет. При этом активизировать механизм патологии могут такие факторы, как прием сильнодействующих препаратов, повышенный радиационный фон, побочное действие от гормональных контрацептивов. Каким бы ни был стимул для развития болезни, причины адреногенитального синдрома носят наследственный характер. Прогноз выглядит примерно так: если в семье хотя бы 1 родитель здоров, ребенок вероятно родится без патологии; у пары, где один носитель, а другой болен АГС в 75% случаев родится больной ребенок; у носителей гена риск иметь больного ребенка равен 25%.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Вирильная и сольтеряющая формы заболевания формируются во внутриутробном периоде развития и проявляются уже после рождения ребенка. Их основным симптомом выступает вирилизация наружных половых органов. У девочек клитор становится большого размера, он внешне напоминает мужской пенис, половые губы также увеличены в размерах. У мальчиков половой член также увеличивается, происходит пигментация мошонки.

Заболевание можно распознать по таким признакам:

  • преобладание мужских черт;
  • сильная пигментация гениталий;
  • ранний рост волос в области лобка и подмышками;
  • кожные высыпания.

Совместно с этим происходят тяжелые соматические расстройства, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу. В этом случае адреногенитальный синдром симптомы имеет следующие: сильная диарея и рвота, что приводят к обезвоживанию организма; судороги. У детей с данной патологией наблюдается недостаточность надпочечников. Адреногенитальный синдром у новорожденных проявляется такими признаками, как рвота, ацидоз, адинамия, вялое сосание, а также гиперпигментация.

Если у новорожденного есть симптомы адреногенитального синдрома, то ему проводится комплексное обследование.

Врачи назначают исследования уровня:

  • 17-гидроксипрогестерона;
  • андростендиона;
  • дегидроэпиандростерона;
  • ренина;
  • адренокортикотропина.

Иногда требуется специальная проба с адренокортикотропином.

В настоящее время в практику внедряются молекулярные генетические способы диагностики. Они позволяют непосредственно выявить значимый дефект генов.

Диагностика адреногенитального синдрома (неклассической формы) у взрослых – задача гинекологов и эндокринологов. Врачи учитывают уровень 17- гидроксипрогестерона, данные осмотра, акушерский анамнез.

Лечение адреногенитального синдрома зависит от формы. Врачи используют глюкокортикоиды, минералокортикоиды. Иногда требуются хирургические вмешательства (для пластики наружных половых органов).

У женщин с неклассической формой лечение адреногенитального синдрома проводится только при выраженных косметических проблемах и при бесплодии.

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.

источник

Адреногенитальный синдром (АГС) — наследственная ферментопатия с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. В основе патологии лежит генетически обусловленное нарушение процесса стероидогенеза. АГС характеризуется гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, подавлением продукции гонадотропных гормонов и глюкокортикоидов, нарушением фолликулогенеза.

В официальной медицине АГС получил название синдром Апера-Гаме. Он отличается гормональным дисбалансом в организме: избыточным содержанием в крови андрогенов и недостаточным количеством кортизола и альдостерона . Последствия заболевания являются максимально опасными для новорожденных детей. В их организме становится много андрогенов и мало эстрогенов — мужских и женских половых гормонов.

Первые клинические признаки заболевания появляются у детей сразу после рождения. В отдельных, крайне редких случаях, АГС выявляют у лиц в возрасте 20-30 лет. Распространенность синдрома существенно различается в этнических группах: она максимальна среди евреев, эскимосов и представителей европейской расы.

Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхней частью почек человека. Этот орган обеспечивает слаженную работу всех систем организма и регулирует обмен веществ. Надпочечники вместе с гипоталамо-гипофизарной системой обеспечивают гормональную регуляцию жизненно важных функций организма.

Надпочечники располагаются в забрюшинном пространстве и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового слоя. Клетки коркового вещества секретируют глюкокортикостероидные и половые гормоны. Кортикостероидные гормоны регулируют обмен веществ и энергии, обеспечивают иммунную защиту организма, тонизируют сосудистую стенку, помогают адаптироваться к стрессу. В мозговом веществе вырабатываются катехоламины — биологически активные вещества.

Кортизол – гормон из группы глюкокортикостероидов, секретируемый наружным слоем надпочечников. Кортизол обеспечивает регуляцию углеводного обмена и кровяного давления, защищает организм от влияния стрессовых ситуаций, оказывает незначительное противовоспалительное действие и повышает уровень иммунной защиты.

Альдостерон – основной минералокортикоид, вырабатываемый железистыми клетками коры надпочечников и регулирующий водно-солевой обмен в организме. Он выводит лишнюю воду и натрий из тканей во внутриклеточное пространство, предотвращает образование отеков. Воздействуя на клетки почек, альдостерон способен увеличить объем циркулирующей крови и повысить артериальное давление.

Существует 3 клинические формы АГС, которые основаны на различной степени недостаточности 21-гидроксилазы:

  • Полное отсутствие 21-гидроксилазы в крови приводит к развитию сольтеряющей формы. Она является довольно распространенной и жизнеугрожающей. В организме новорожденного нарушается водно-солевой баланс и реабсорбция в почечных канальцах, происходит избыточное мочевыделение. На фоне скопления солей в почках нарушается работа сердца, возникают скачки артериального давления. Уже на второй день жизни ребенок становится вялым, сонливым, адинамичным. Больные часто мочатся, срыгивают, рвут, практически не едят. Младенцы погибают от дегидратационных и метаболических нарушений. У девочек наблюдаются явления псевдогермафродитизма.
  • Частичным дефицитом 21-гидроксилазы обусловлена типичная вирильная форма синдрома. При этом на фоне нормального содержания альдостерона и кортизола в крови повышается уровень андрогенов. Данная патология не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности, а проявляется лишь половой дисфункцией. У девочек клиническая картина заболевания намного ярче, чем у мальчиков. Первая симптоматика появляется сразу после родов. Увеличение клитора колеблется от его незначительной гипертрофии до полного формирования мужского полового члена. При этом яичники, матка и маточные трубы развиваются нормально. Несвоевременное выявление патологии и отсутствие лечения приводит к прогрессированию болезни. У мальчиков с АГС клиническая картина менее выражена. Их половые органы при рождении сформированы правильно. Синдром преждевременного полового созревания проявляется клинически в 3-4 года. По мере взросления мальчика прогрессирует нарушение репродуктивной функции: развивается олиго- или азооспермия.
  • Атипичная поздняя или постпубертатная форма является приобретенной. Она развивается только у женщин, ведущих активную половую жизнь и имеет скудную клиническую картину вплоть до полного отсутствия симптомов. Причиной патологии обычно становится опухоль надпочечников. У больных ускорен рост, увеличен клитор, появляется угревая сыпь, гирсутизм, дисменоррея, поликистоз яичников, бесплодие. При данной форме синдрома высок риск невынашивания плода и его ранней гибели. Атипичная форма сложно диагностируется, что связано с неясностью симптоматики и отсутствием выраженной дисфункции надпочечников.
Читайте также:  Адреногенитальный синдром кратко

АГС встречается у лиц, имеющих врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы. Чтобы его количество в организме поддерживалось на оптимальном уровне, необходим полноценный ген, локализованный в аутосомах 6-й хромосомы. Мутация этого гена приводит к развитию патологии – увеличению размеров и ухудшению функционирования коркового слоя надпочечников.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Закономерности наследственной передачи адреногенитального синдрома:

  1. Дети, рожденные от здоровых родителей, являющихся носителями мутантного гена, могут унаследовать гиперплазию надпочечников.
  2. Дети, рожденные здоровой матерью от больного отца, являются здоровыми носителями заболевания.
  3. Дети, рожденные здоровой матерью от отца-носителя мутации, в 50% случаев будут болеть АГС, а в 50% останутся здоровыми носителями пораженного гена.
  4. Дети, рожденные от больных родителей, в 100% случаев унаследуют это заболевание.

В крайне редких случаях адреногенитальный синдром наследуется спорадически. Внезапное возникновение патологии обусловлено негативным воздействием на процесс формирования женских или мужских половых клеток. В крайне редких случаях рождаются больные дети у абсолютно здоровых родителей. Причиной подобных аномалий могут стать новообразования надпочечников и гиперпластические процессы в железах.

Патогенетические звенья АГС:

  • дефект гена, кодирующего фермент 21-гидроксилаза,
  • недостаток этого фермента в крови,
  • нарушение биосинтеза кортизола и альдостерона,
  • активация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники,
  • гиперпродукция АКТГ,
  • активная стимуляция коры надпочечников,
  • увеличение коркового слоя за счет разрастания клеточных элементов,
  • накопление предшественника кортизола в крови,
  • гиперсекреция надпочечниковых андрогенов,
  • женский псевдогермафродитизм,
  • синдром преждевременного полового созревания у мальчиков.

Факторы риска, активизирующие механизм патологии:

  1. прием сильнодействующих препаратов,
  2. повышенный уровень ионизирующего излучения,
  3. длительный прием гормональных контрацептивов,
  4. травмы,
  5. интеркуррентные заболевания,
  6. стрессы,
  7. оперативные вмешательства.

Причины АГС носят исключительно наследственный характер, несмотря на воздействие провоцирующих факторов.

  • Больные дети в раннем возрасте имеют высокий рост и большую массу тела. По мере развития детского организма их внешний вид меняется. Уже к 12 годам рост останавливается, а масса тела нормализуется. Взрослые люди отличаются низкорослостью и худощавым телосложением.
  • Признаки гиперандрогении: большой половой член и небольшие яички у мальчиков, пенисообразный клитор и оволосение по мужскому типу у девочек, наличие у девочек прочих мужских признаков, гиперсексуальность, грубый голос.
  • Быстрый рост с деформацией костной ткани.
  • Нестабильное психическое состояние.
  • Стойкая артериальная гипертензия у детей и диспепсия – неспецифические признаки, присутствующие при многих заболеваниях.
  • Гиперпигментация кожных покровов ребенка.
  • Периодические судороги.

Сольтеряющая форма отличается тяжелым течением и встречается редко. Заболевание проявляется:

  1. вялым сосанием,
  2. снижением АД,
  3. диареей,
  4. сильной рвотой,
  5. судорогами,
  6. тахикардией,
  7. нарушением микроциркуляции,
  8. потерей веса,
  9. обезвоживанием,
  10. метаболическим ацидозом,
  11. нарастающей адинамией,
  12. дегидратацией,
  13. остановкой сердца вследствие гиперкалиемии.

Сольтеряющая форма характеризуется гиперкалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией.

Простая форма АГС у мальчиков в возрасте 2 лет проявляется:

  1. увеличением полового члена,
  2. гиперпигментацией мошонки,
  3. потемнением кожи вокруг ануса,
  4. гипертрихозом,
  5. появлением эрекции,
  6. низким, грубым голосом,
  7. появлением вульгарных угрей,
  8. маскулинизацией,
  9. ускоренным формированием костей,
  10. низким ростом.

Постпубертатная форма проявляется у девушек-подростков:

  1. поздним менархе,
  2. неустойчивым менструальным циклом с нарушением периодичности и длительности,
  3. олигоменореей,
  4. ростом волос в атипичных местах,
  5. жирной кожей на лице,
  6. увеличенными и расширенными порами,
  7. мужеподобным телосложением,
  8. микромастией.

Спровоцировать развитие данной формы АГС могут аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность.
У девочек классическая вирильная форма АГС проявляется интерсексуальным строением наружных гениталий: большим клитором и экстензией отверстия уретры на его головку. Большие половые губы напоминают мошонку, в подмышечных впадинах и на лобке рано начинают расти волосы, скелетные мышцы быстро развиваются. Ярко выраженный АГС не всегда позволяет определить пол новорожденного. Больные девочки внешне очень похожи на мальчиков. У них не растут молочные железы, менструации отсутствуют или становятся нерегулярными.

Дети с АГС находятся на диспансерном учете у детских эндокринологов. С помощью современных терапевтических методик специалисты проводят медикаментозное и хирургическое лечение синдрома, что позволяет в дальнейшем правильно развиваться детскому организму.

АГС – не является смертельно опасным недугом, хотя некоторые его симптомы психологически угнетают больных, что нередко заканчивается депрессией или нервным срывом. Своевременное выявление патологии у новорожденных позволяет больным детям со временем адаптироваться в обществе. При обнаружении заболевания у детей школьного возраста ситуация часто выходит из-под контроля.

Диагностика АГС основывается на анамнестических и фенотипических данных, а также результатах гормонального исследования. Во время общего осмотра оценивают фигуру больных, рост, состояние половых органов, степень оволосения.

Лабораторная диагностика:

  • Гемограмма и биохимия крови.
  • Исследование хромосомного набора — кариотипа.
  • Изучение гормонального статуса с помощью иммуноферментного анализа, который показывает содержание кортикостероидов и АКТГ в сыворотке крови.
  • Радиоиммунологический анализ определяет количественное содержание в крови и моче кортизола.
  • В сомнительных случаях поставить правильный диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ.

Инструментальная диагностика:

  1. Рентгенография лучезапястных суставов позволяет установить, что костный возраст больных опережает паспортный.
  2. На УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники. УЗИ яичников имеет важное диагностическое значение. У больных обнаруживают мультифолликулярные яичники.
  3. Томографическое исследование надпочечников позволяет исключить опухолевый процесс и определиться с имеющейся патологией. При АГС парная железа заметно увеличена в размере, при этом форма ее полностью сохранена.
  4. Радионуклеидное сканирование и ангиография являются вспомогательными методами диагностики.
  5. Аспирационная пункция и гистологическое исследование пунктата с изучением клеточного состава выполняются в особо тяжелых и запущенных случаях.

Неонатальный скрининг проводится на 4 сутки после рождения ребенка. Из пяточки новорожденного берут каплю крови и наносят на тест-полоску. От полученного результата зависит дальнейшая тактика ведения больного ребенка.

АГС требует пожизненного гормонального лечения. Взрослым женщинам заместительная терапия необходима для феминизации, мужчинам она проводится с целью устранения стерильности, а детям для того, чтобы преодолеть психологические трудности, связанные с ранним развитием вторичных половых признаков.

Медикаментозная терапия болезни заключается в применении следующих гормональных препаратов:

  • Для коррекции гормональной функции надпочечников больным назначают глюкокортикоидные препараты – «Дексаметазон», «Преднизолон», «Гидрокортизон».
  • При невынашивании беременности назначают «Дюфастон».
  • Эстроген-андрогенные препараты показаны женщинам, не планирующим в будущем беременность – «Диане-35», «Марвелон».
  • Для нормализации функции яичников необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами.
  • Из негормональных препаратов уменьшает гирсутизм «Верошпирон».

Предотвратить кризы надпочечниковой недостаточности можно путем увеличения дозы кортикостероидов в 3-5 раз. Лечение считается эффективным, если у женщин нормализовался менструальный цикл, появилась овуляция, наступила беременность.

Хирургическое лечение АГС проводят девочкам в возрасте 4-6 лет. Оно заключается в коррекции наружных половых органов – пластике влагалища, клиторэктомии. Психотерапия показана тем больным, которые не в состоянии самостоятельно адаптироваться в обществе и не воспринимают себя как полноценного человека.

Если в семейном анамнезе имеется гиперплазия надпочечников, всем супружеским парам необходима консультация врача-генетика. Пренатальная диагностика заключается в динамическом наблюдении за беременной женщиной из группы риска на протяжении 2-3 месяцев.

Профилактика АГС включает:

  1. регулярные осмотры у эндокринолога,
  2. скрининг новорожденных,
  3. тщательное планирование беременности,
  4. обследование будущих родителей на различные инфекции,
  5. исключение воздействия угрожающих факторов,
  6. посещение генетика.

Своевременная диагностика и качественная заместительная терапия делают прогноз заболевания относительно благоприятным. Раннее гормональное лечение стимулирует правильное развитие половых органов и позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин и мужчин.

Если гиперандрогения сохраняется или не поддается коррекции кортикостероидными препаратами, пациенты остаются небольшого роста и имеют характерные косметические дефекты. Это нарушает психосоциальную адаптацию и может привести к нервному срыву. Адекватное лечение дает возможность женщинам с классическими формами АГС забеременеть, выносить и родить здорового ребенка.

источник

Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников. В результате нарушения образования конечных продуктов происходит накопление веществ-предшественников, а именно 17OH-прогестерона. Его избыток сбрасывается на синтез мужских половых гормонов в сетчатой зоне коры надпочечников. При неклассическом варианте течения ВДКН дефицит фермента не столь значителен, как при сольтеряющей или вирильной форме, однако длительно существующий гормональный дисбаланс как на уровне желез внутренней секреции, так и на уровне высших звеньев регуляции может приводить к разнообразным нарушениям в работе репродуктивной системы, которые являются причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток.

Цель работы: анализ литературы, посвященной современным представлениям о влиянии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении патологий организма и развитии бесплодия у пациенток.

По данным ВОЗ около 15% семейных пар репродуктивного возраста во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия [1]. Так, распространенность бесплодных браков в европейских странах составляет около 10%, в США – около 15%, в России – 17,5% (4–4,5 млн супружеских пар) [2]. Согласно данным Росстата за последние десятилетия все чаще регистрируется диагноз «бесплодие». С 1990 по 2012 гг. этот показатель вырос на 85% [3]. Такая тенденция обусловлена влиянием множества факторов, таких как генитальная и экстрагенитальная патология одного или обоих супругов, неблагоприятные социально-экономические условия, вредные привычки (курение, употребление алкоголя в больших количествах, избыток или дефицит массы тела), экологическая обстановка. Ведущими формами женского бесплодия являются трубно-перитонеальная, эндокринная, маточная, шеечная, иммунологическая. Эндокринное женское бесплодие, возникающее вследствие нарушения нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции, выявляется у 30% бесплодных пар [4]. К наиболее распространенным наследственным эндокринным заболеваниям, вызывающим нарушение работы репродуктивной системы, относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (нфВДКН) [5].

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, синдром Уилкинса) представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три формы адреногенитального синдрома: классическая (или сольтеряющая), вирильная и неклассическая (или постпубертатная). Последняя форма является самой распространенной и регистрируется в 0,1–0,2% случаев, а в некоторых обособленных группах при наличии близкородственных связей частота встречаемости может достигать 1–2% [6]. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается вследствие дефицита ферментов, участвующих в стероидогенезе. Наиболее часто данная патология возникает из-за нехватки фермента 21α-гидроксилаза (90% случаев) или 11β-гидроксилаза [7]. Причиной развития нфВДКН является мутация структурных генов – преимущественно гена CYP21, который кодирует образование фермента 21α-гидроксилазы [8]. Исходя из того, какая мутация произошла – точечная микроконверсия или крупные нарушения в виде делеции и конверсии, – будет наблюдаться разная степень недостаточности фермента. При сохранении его активности более 5% говорят о неклассической форме ВДКН [6].

Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы [6]

Главным звеном патогенеза нфВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. Известно, что холестерин служит предшественником прогестерона и 17-OH-прогестерона. Под действием фермента 21α-гидроксилазы данные соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако в отсутствие фермента наблюдается их снижение, накапливается 17-OH-прогестерон (маркер ВДКН). Не использованный в пучковой зоне коры надпочечников, он утилизируется в сетчатой зоне, что сопровождается увеличением синтеза надпочечниковых андрогенов, преимущественно дегидроэпиандростерона (ДЭА) [6]. ДЭА является предшественником андростендиона и тестостерона. Из-за недостатка кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулируется выработка АКТГ, и порочный круг замыкается (рисунок). Развивается непрерывная гиперсекреция АКТГ, ведущая к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии [4].

Диагностика нфВДКН представляет собой проблему, что связано, во-первых, с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания. У пациенток отмечаются нерегулярный менструальный цикл, рост волос по мужскому типу, себорея, акне, возникающие в постпубертатном периоде. Перечисленные симптомы зависят от степени дефицита фермента и могут не проявляться клинически. Во-вторых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о ВДКН и преуменьшением значения этой эндокринопатии в патологии репродуктивной системы. Таким образом, диагностика не проводится, назначается симптоматическое лечение юношеского акне и гирсутизма, а нерегулярный менструальный цикл связывают с подростковым возрастом.

В современном представлении нфВДКН рассматривается как полиэндокринопатия, так как дисбаланс стероидных гормонов не только отражается в нарушениях на уровне надпочечников, но и вызывает изменения в регуляции высших звеньев репродуктивной системы и приводит к развитию ряда нарушений.

Данная патология может быть причиной возникновения недостаточности лютеиновой фазы цикла вследствие развития гиперпролактинемии, что проявляется нарушением формирования желтого тела, снижением выработки прогестерона и уменьшением толщины эндометрия матки

источник