Меню Рубрики

Акромегалия список литературы

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2018

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» апреля 2019 года
Протокол №62

Акромегалия — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина — СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфофункционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1].

Дата разработки/пересмотра протокола:2013 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

ВСМП высокоспециализированная медицинская помощь
ПМСП первичная медико-санитарная помощь
ОГТТ оральный глюкозотолерантный тест
СТГ соматотропный гормон
ИФР – 1 инсулиноподобный фактор роста
КТ компьютерная томография
МРТ магнитно-резонансная томография
ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи, нейрохирурги, врачи общей практики, терапевты, невропатологи, окулисты

Категория пациентов: взрослые

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая клиническая практика

I. По этиологическому принципу:
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)
Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
-экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)
Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартомы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)
Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

II. По морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная
Плюригормональная опухоль гипофиза:
— Продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— Продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)
— По размеру — микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).
— По характеру роста — эндоселлярная, экстраселлярнаяс пара — или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями), инфраселлярная, гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии; прогрессирующее и торпидное течение.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Жалобы:

  • укрупнение черт лица, кистей и стоп;
  • длительные головные боли;
  • ночные апноэ;
  • повышение артериального давления;
  • артропатии; нарушение менструального цикла;
  • бесплодие.

Анамнез: как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет.

  • нарушение менструального цикла, галакторея, снижение либидо, потенции
  • нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет

физикальное обследование:
Основные клинические проявления:

  • изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг, верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей).
  • увеличение внутренних органов – спланхномегалия
  • себорея, гипергидроз, акне
  • признаки объемного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов
  • парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
  • артериальная гипертензия, кардиомегалия
  • склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные исследования:

  • биомический анализ крови: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия
  • уровень ИРФ-1 в крови. Его можно измерять в любое время дня, пребывание натощак не обязательно (УД — В).

При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что при беременности возможно его ложное повышение вследствие выработки плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.
Ложное снижение уровня ИРФ-1 может быть при системных заболеваниях, обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах, печеночной и почечной недостаточности, хроническом недоедании, сахарном диабете. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена.

При высоком уровне ИРФ-1 необходимо:

  • исследование уровня гормона роста на фоне ОГТТ (75 г глюкозы per os с определением уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2-х часов). В норме показатели СТГ после нагрузки глюкозой в любой из 4 точек — менее 1 нг/мл.
  • определение уровня пролактина с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ-секретирующей) аденомы гипофиза
  • исследование уровней АКТГ, кортизола, ТТГ, св.Т4, ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, осмоляльности плазмы и/или относительной плотности мочи, особенно в случае макроаденомы (УД — А) в целях исключения гипопитуитаризма.

Инструментальные исследования:

  • компьютерная/магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастным усилением;
  • ПЭТ при подозрении на наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин;
  • Измерение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости (норма у мужчин до 21 мм, у женщин — до 20 мм);
  • осмотр глазного дна;
  • периметрияГолдмана.

Показания для консультации специалистов:

  • окулист — оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов;
  • нейрохирург -решение вопроса о целесообразности оперативного лечения;
  • онколог — исключение новообразований прямой кишки.

Диагностический алгоритм:

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Внегипофизарная акромегалия Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГГТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Секреция СТГ и ИФР-1 повышена.
Аденома гипофиза не выявлена
Акромегалоидизм Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
Гипотиреоз Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением
ТТГ, свТ3, свТ4
ТТГ ↑ Т4↓
Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
Пахидермо-периостоз Клинические проявления акромегалии+ изменения кожи, суставов Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления
Болезнь Педжета Клинические проявления акромегалии+ изменения костей и суставов Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления
Синдром Мак-Кьюна- Олбрайта Клинические проявления акромегалии + костно-фиброзная дисплазия, локальная дерматопатия, изменения внешности Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯНА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение
Соблюдение диеты (преобладание в рационе продуктов, содержащих медленноусвояемые углеводы), щадящий режим

Медикаментозное лечение:
Цели лечения:

  • ликвидация (или блокирование) источника гиперсекреции СТГ;
  • нормализация или снижение до безопасного уровня секреции СТГ и ИФР-1;
  • устранение клинических симптомов заболевания;
  • улучшение качества жизни пациентов.

Консервативная терапия чаще применяется как дополнение к хирургическому и (или) лучевому лечению. Проводится длительно, часто пожизненно.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения);

Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
Аналоги соматостатина длительного действия Ланреотид 60 – 120 мг 1 раз в 28 дней, п/к А
Аналоги соматостатина длительного действия Октреотид 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м А
Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
агонисты дофамина бромкриптин Внутрь
от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема
Эффективно снижает секрецию СТГ только у 10% пациентов
агонисты дофамина каберголин Внутрь
в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно
нормализует секрецию СТГ только у 30% пациентов

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:
При лечении аналогами соматостатина длительного действия

  • эффективность лечения аналогами соматостатина длительного действия должна контролироваться каждые 3-4 месяца (ИФР-1 или ОГТТ с определением СТГ). При недостаточной эффективности доза препарата увеличивается или терапия усиливается дополнительными препаратами.
  • для решения вопроса о целесообразности дальнейшего медикаментозного лечения у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, через 1-2 года после начала терапии необходимо на 1–2 месяца прервать ее и определить уровень ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 без медикаментозной терапии возможно прекращение лечения.
  • УЗИ контроль печени, желчных путей — 1 раз в год.

У пациентов, получивших лучевую терапию:

  • 1 раз в год проводится определение ТТГ, Т4, кортизола, половых гормонов для выявления гипопитуитаризма, при необходимости проводится гормональное лечение.
  • Наблюдение нейрохирурга
  • КТ или МРТ — контроль осуществляется через 6-12 месяцев после операции, в дальнейшем 1 раз в год.
  • Осмотр окулиста для контроля зрения 1 раз в год.
  • Диагностика и лечение осложнений акромегалии – сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИБС и др.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе

  • уменьшение выраженности или исчезновение ряда клинических признаков заболевания:
  • уменьшение головных болей, потливости;
  • смягчение черт лица, уменьшение размера кистей рук, стоп;
  • повышение трудоспособности;
  • восстановление репродуктивной функции.
  • Нормализации уровня ИРФ-1
  • Восстановление нормальной секреции СТГ, подтвержденное функциональными пробами
  • Восстановление полей зрения

Немедикаментозное лечение

Лучевая терапия [1]
Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия. Фракционная радиотерапия, как правило, назначается в дозе 160-180 рад 4-5 раз в неделю в течение 5-6 недельного периода в суммарной дозе 4500-5000 рад. Сроки наступления ремиссии после данного вида лучевой терапии — от 5 до 20 лет. (УД-В).
Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, киберг-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. При проведении облучения с помощью гамма-ножа созается концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60, на узком поле. Сроки наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиохирургии — от 2 до 7 лет (УД — С).

Как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии:
— наличие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению
— категорический отказ больного от оперативного вмешательства
— отсутствие эффекта, либо непереносимость медикаментозной терапии
(уровень доказательности рекомендаций С).

Как дополнительный метод:
— при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы и даже височные доли (уровень доказательности C).
— в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагопри-ятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий индекс пролиферации Ki-67, клеточная атипия) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ.
(уровень доказательности C)
— пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо имеющим серьезные противопоказания к проведению данного вида лечения (уровень доказательности C).

Медикаментозное лечение

Цели лечения:

  1. Нормализация гормональных показателей [1]:

Целевые значения на основе мета-анализа [8]
— СТГ ≤ 2,5 нг/мл (≤ 1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) – при лечении длительно действующими аналогами соматостатина
— минимальный уровень СТГ/ОГТТ

Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
Аналоги соматостатина длительного действия Ланреотид 60 – 120 мг 1 раз в 28 дней, п/к А
Аналоги соматостатина длительного действия Октреотид 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м А
Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
агонисты дофамина бромкриптин Внутрь
от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема
эффективно снижает секрецию СТГ только у 10% пациентов
агонисты дофамина каберголин Внутрь
в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно
нормализует секрецию СТГ только у 30% пациентов

Хирургическое вмешательство
транссфеноидальная аденомэктомия под контролем нейронавигации. Транскраниальный доступ применяется редко.
Выбор оперативного метода определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. При необходимости последовательно применяются оба метода.

Дальнейшее ведение

  • после оперативного лечения и лучевой терапии пациент наблюдение у эндокринолога по месту жительства и при необходимости получение по показаниям патогенетической терапии.
  • послеоперационный мониторинг
  • Гормональный контроль эффективности назначенного лечения в раннем послеоперационном периоде (5-8 сутки) заключается в определении СТГ.
  • Через 3, 6 и 12 месяцев и далее 1 раз в квартал проводится определение ИФР-1 или СТГ в ходе ОГТТ. Уровни СТГ ˂0,4 мкг/мл (при использовании сверхчувствительных анализов) или ˂1 мкг/мл (при использовании чувствительных анализов) означает ремиссию;
  • В первые 1-10 суток проводится определение тропных гормонов Заместительная гормональная терапия должна начинаться с восполнения глюкокортикоидного дефицита. Назначение тиреоидных препаратов возможно не ранее, чем через 1-2 месяца.
  • У пациентов с медикаментозной ремиссией для определения остаточной функции гипофиза через 1-2 года после начала терапии рекомендуется на 1 – 2 месяца прервать лечение под контролем ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 лечение прекращается.
  • У пациентов, получающих аналоги соматостатина длительного действия — УЗИ контроль печени и желчных путей 1 раз в год.
  • У пациентов, получивших лучевую терапию, 1 раз в год проводится определение ТТГ, свТ4, АКТГ, кортизола, гонадотропных, половых гормонов, пролактина и при необходимости проводится заместительная гормональная терапия.
  • Наблюдение нейрохирурга, КТ и МРТ — через 6-12 месяцев.
  • Осмотр окулиста для контроля зрения 1 раз в год.
  • Диагностика и лечение осложнений акромегалии – сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИБС и др.
Читайте также:  Можно ли заниматься спортом при акромегалии

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе
Уменьшение выраженности или исчезновение:

  • головных болей, потливости, отечности лица, рук, ног
  • смягчение черт лица, уменьшение размера кистей рук, стоп
  • повышение трудоспособности
  • нормализация уровня ИРФ-1
  • восстановление нормальной секреции СТГ, подтвержденное функциональными пробами
  • восстановление полей зрения

Критерии ремиссии акромегалии [1,2,4,5]
Полная ремиссия

  • Отсутствие клинических признаков активности
  • СТГ базальный
  • Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ
  • Нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Отсутствие ремиссии

  • Имеются клинические признаки активности
  • Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л)
  • Повышенный уровень ИРФ-1.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:
1. Необходимость верификации диагноза акромегалии и определения тактики ведения плановая госпитализация в региональное эндокринологическое отделение.
2. Оперативное лечение (трансназальная аденомэктомия под контролем нейронавигации) — плановая госпитализация в профильныенейрохирургические отделения. Сроки госпитализации -в среднем от 14 до 21 дня.
3. Динамическое наблюдение и лечение осложнений акромегалии — плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое или терапевтическое отделение (5 — 14 дней)*
4. Проведение больному курса гамма-терапии (6-7 недель)

Показания для экстренной госпитализации
В отделение нейрохирургии:

  • резкое прогрессивное ухудшение зрения
  • нейропатия I,III, IV, VI пары черепно-мозговых нервов в течение последних 10-14 дней
  • кровоизлияние в опухоль

В отделение эндокринологии:

  • проявления гипо- и пангипопитуитаризма.

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
    1. 1) Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Акромегалия: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения» клинические рекомендации 2014, 37 стр. 2) Sh. Melmed, M.D. Bronstein, Ph. Chanson et all. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nature Reviews Endocrinology 14, Р. 552–561 (2018) 3) Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Эндокринология национальное руководство, Под. Ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А., Москва, «ГЭОТАР – Медиа», 2017,633 – 646. 4) Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С., Полонски К., П.Рид Ларсен. Эндокринология по Вильямсу. Нейроэндокринология, Москва, Рид Элсивер, 2010, 277 – 311. 5) Melmed S, Colao A, Barkan Aetal (2009) Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 94:1509–1517 6) Laurence Katznelson, John L.D. Atkinson, David M. Cook, Shereer Z. Ezzat, Amir H. Hamrahium, Karen K. Miller. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 UPDATE. Endocrine Practice. Vol 17 (Suppl 4), July/ august, 2011. 7) Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, Donadille F, Loubes-Lacroix F, Cournot M, Bennet A, Caron P (2007) Долговременное (вплотьдо 18 лет) воздействиенагиперсекрециюГР/ ИФР-1 и величина новообразования при первичном приеме аналога соматостатина (SSTa) у пациентов с ГР. ClinEndocrinol (Oxf) 67:282–288 8) Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G (2006) Первичное лечение акромегалии с применением октреотидаLAR: длительное (до девяти лет) перспективное исследование эффективности препарата в регуляции активности заболевания и уменьшения новообразования. J. Clin. Endocrinol. Metab 91:1397–1403. 9) Holdaway I.M. et al., Eur J Endocrinol, 159:89-95,2008

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

  1. Базарбекова Римма Базарбековна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», Председатель РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
  2. Досанова Айнур Касимбековна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», секретарь РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
  3. Даньярова Лаура Бахытжановна – кандидат медицинских наук, руководитель департамента послевузовского и дополнительного образования АО «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней», заведующая курсом эндокринологии;
  4. Раисова Айгуль Муратовна – кандидат медицинских наук, врач высшей категории, заведующая отделением терапии 1 АО «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней»;
  5. Сатбаева Эльмира Маратовна – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, зав. кафедрой фармакологии АО «Национальный медицинский университет».

Рецензенты:
Нурбекова Акмарал Асыловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии АО «Национальный медицинский университет».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

источник

Определяющую роль играет увеличенная продукция гормона роста, обусловленная у большого числа больных эозинофильной аденомой гипофиза (опухолевая форма заболевания) либо поражением

Медицина, физкультура, здравоохранение

Другие доклады по предмету

Акромегалия — заболевание, обусловленное избыточной продукцией соматотропина и характеризующееся диспропорциональным ростом костей скелета, мягких тканей и внутренних органов.

Определяющую роль играет увеличенная продукция гормона роста, обусловленная у большого числа больных эозинофильной аденомой гипофиза (опухолевая форма заболевания) либо поражением гипоталамо-гипофизарной системы. Вторичны нарушения функции других эндокринных желез: поджелудочной, половых, щитовидной и коры надпочечников. Проявления заболевания, помимо роста опухоли гипофиза, обусловлены вторичными изменениями и осложнениями со стороны внутренних органов. Усиление анаболической фазы белкового обмена приводит к увеличению массы мягких тканей и внутренних органов, усилению периостального роста костей, задержке азота в организме. Избыток соматотропного гормона в организме способствует повышению функции Р-клеток поджелудочной железы, их гиперплазии и затем истощению резервных возможностей, что ведет к развитию сахарного диабета.

Заболевают одинаково часто мужчины и женщины преимущественно в возрасте 20-40 лет. Больные жалуются на слабость, головную боль, боль в суставах, чувство онемения конечностей, нарушение сна, повышенную потливость, женщины — на нарушение менструальной и детородной функции, лакторею, мужчины — на снижение либидо и потенции.

Изменения внешности происходят медленно и, как правило, впервые отмечаются не больным, а окружающими. С развитием заболевания появляются симптомы, специфичные для акромегалии: огрубение черт лица — увеличение надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, промежутков между зубами. Происходит разрастание мягких тканей лица: увеличиваются нос, губы, уши; кожа образует грубые складки на лице и голове, особенно в области щек, лба и затылка.

Наблюдаются гипертрофия сальных и потовых желез, акне, фолликулиты, усиление роста волос на туловище, конечностях. Вследствие утолщения голосовых связок голос становится низким, во сне больные храпят. Отмечаются увеличение кистей и стоп главным образом в ширину, утолщение пяточных костей с развитием экзостозов. При открытых зонах роста заболевание сопровождается гигантизмом. Увеличивается объем грудной клетки, расширяются межреберные промежутки, может деформироваться позвоночнике развитием сколиоза или кифоза. Гипертрофия мышц вначале сопровождается увеличением мышечной силы, но по мере прогрессирования заболевания развиваются мышечная слабость и адинамия.

Обнаруживаются признаки спланхномегалии, повышения внутричерепного давления; по мере роста опухоли могут появиться симптомы сдавлении близлежащих нервов, симптомы нарушения функции диэнцефальной области.

Сдавление опухолью перекреста зрительных нервов приводит к снижению остроты зрения, сужению полей зрения и застойным явлениям на глазном дне. Выявляются нарушения толерантности к углеводам, сахарный диабет, диффузные или узловые формы зоба без нарушений или с нарушением функции, симптомы гипокортицизма, снижение функции половых желез, гипертензия.

Рентгенография костей скелета выявляет гиперостоз свода черепа, пневматизацию полостей височной и основной костей, усиление сосудистого рисунка, увеличение нижней челюсти, увеличение турецкого седла и его деструктивные изменения.

На рентгенограммах трубчатых костей обнаруживаются утолщение эпифизов, экзостозы. При офтальмологическом исследовании могут быть выявлены застойные диски зрительных нервов, ограничение полей зрения. В крови — высокий уровень соматотропного гормона, пролактина (1/3 больных), повышение уровня фосфора и активности щелочной фосфатазы. Проводится динамическое исследование секреции соматотропина (тест с глюкозой или тиролиберином). Течение заболевания длительное.

Протонотерапия области гипофиза, хирургическое удаление аденомы гипофиза. Препараты, снижающие секрецию гормона роста. Симптоматическое лечение.

источник

Авторы: Панькив В.И., Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

Проводит: Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Рекомендован: эндокринологам, семейным врачам

Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, вы-званное хронической избыточной секрецией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, обмена веществ.

Гигантизм — нейроэндокринное заболевание, вы-званное хронической избыточной секрецией СТГ у лиц с незаконченным физиологическим ростом (детей и подростков), характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению линейного роста субъекта. Если такие больные не подвергаются своевременному лечению, то после завершения пубертатного периода у них развиваются все типичные симптомы акромегалии.

Чаще всего заболевание акромегалией отмечается между 20 и 40 годами, но наблюдается ее развитие как в возрасте старше 50 лет, так и в возрасте между 10 и 15 годами. На 1 миллион населения приходится от 50 до 70 случаев заболеваний акромегалией. Ежегодно фиксируется 3–4 повторных случая. Однако точную цифру распространенности данного заболевания трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Не выявлено четкой взаимосвязи частоты возникновения акромегалии с полом, хотя многие авторы указывают на большую предрасположенность женщин к данному заболеванию. При анализе анамнестических данных более половины больных отмечают появление признаков заболевания на фоне полного здоровья, около 18 % больных связывают начало заболевания с предшествующей черепно-мозговой травмой, около 5 % женщин — с повторными абортами и родами, у 20 % больных акромегалией в анамнезе хронические синуиты и отиты с частыми обострениями. Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в контрольной популяции. Приблизительно 50 % нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, развивающиеся при данном заболевании: сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволяет сократить частоту смертности в 2–5 раз.

Наиболее распространена классификация по этиологическому принципу (см. «Этиология и патогенез»). Кроме того, по степени активности выделяют:

— активную стадию (фазу) заболевания;

По характеру течения выделяют:

В настоящее время предполагается существование следующих основных этиопатогенетических механизмов хронической избыточной продукции гормона роста.

В 95 % случаев это первичная избыточная секреция гормона роста аденомой гипофиза. Гистоморфологический анализ таких аденом показал, что они могут представлять собой плотно- или редкогранулированную соматотропную аденому, смешанную аденому из соматотрофных и лактотрофных клеток, маммосоматотропиному, плюригормональную аденому, а также карциному из соматотрофных клеток.

В настоящее время считается, что развитие аденом гипофиза является многоступенчатым процессом, в котором первичные генетические изменения вызывают нерегулируемую моноклональную экспансию мутированных клеток. Гипоталамические гормоны и локальные ростовые факторы играют роль промоторов дальнейшего роста. Конечный фенотип опухоли гипофиза является результатом взаимодействия активизирующих и тормозящих генетических мутаций с локальными гипоталамическими эндокринными и паракринными ростовыми факторами.

К активизирующим клеточным мутациям относится активация клеточных протоонкогенов. Протоонкоген — нормальный клеточный ген, вовлеченный в контроль клеточной пролиферации и дифференцировки, который в случае мутации активизируется, что может приводить к опухолевой трансформации. Мутант-ные аллели протоонкогенов являются доминантными и способны трансформировать клетки, несмотря на одновременную экспрессию нормальной аллели. Так, в 40 % СТГ-продуцирующих аденом гипофиза была обнаружена мутация альфа-субъединицы G-белка — самая частая мутация при данном типе аденом. При этом данная мутация очень редко встречается при других типах опухолей гипофиза: НАГ — 22 мм

Значительные изменения при акромегалии претерпевает структура мягких тканей стопы, что проявляется утолщением соединительно-тканных перегородок и расширением жировых прослоек. В связи с этим важным дополнительным диагностическим рентгенографическим показателем является величина толщины мягких тканей стопы (ТМТС), высоко коррелирующая с уровнем гормона роста. Методика определения данного показателя следующая. Производится боковой снимок стопы. Пучок рентгеновских лучей центрируется на среднюю точку линии, соединяющей медиальную лодыжку с нижней поверхностью стопы. Далее к линии, соединяющей передний и задний отростки пяточной кости, проводится параллельная ей линия касательно к нижнему краю пяточной кости. От точки пересечения этой линии с нижним краем пяточной кости проводится перпендикулярная линия до подошвенной поверхности стопы. Эта линия и является размером ТМТС. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин — до 20 мм. В отличие от здоровых лиц данный показатель при акромегалии не зависит от массы тела и возраста. Отсутствует также зависимость и от длительности заболевания акромегалией.

Читайте также:  Как быстро развивается акромегалия

Однако рентгенографическое исследование не позволяет определить размер, характер распространения аденомы гипофиза, степень вовлечения в патологический процесс латеро- и супраселлярных структур, что необходимо знать при определении последующей лечебной тактики. В связи с этим всем больным необходимо проведение компьютерной томографии (КТ) либо магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и области турецкого седла. Как показывает опыт, КТ должна проводиться с обязательным кон­трастированием. При этом оптимальным методом визуализации аденомы гипофиза, особенно в сочетании с кистозным компонентом, «пустым» турецким седлом, а также в случае микроаденомы, является, безусловно, МРТ. Возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальной, аксиальной и фронтальной) позволяет получить дополнительную информацию об анатомо-топографических особенностях и изменениях селлярной области, более точно определить степень вовлечения в процесс латероселлярных структур. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценно для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения. Дополнительное использование количественных МРТ-параметров позволяет проводить четкую дифференциацию между пролиферативными процессами в гипофизе и кистозными изменениями, надежно доказать «пустое» турецкое седло.

В настоящее время в мировой практике нашли применение различные диагностические маркеры акромегалии.

Диагностические маркеры акромегалии:

— каждые 10 мин в течение 24 ч.

Тест с тиролиберином и соматолиберином

СТГ в крови из нижних кавернозных синусов

СТГ в процессе проведения ОГТТ

Основным в лабораторной диагностике является изучение секреции гормона роста (соматотропного гормона, СТГ). Традиционно диагностика акромегалии основывается на выявлении хронически повышенных уровней данного гормона. У большинства больных акромегалией базальные уровни гормона роста колеблются от 5 до 40 нг/мл, в очень небольшом проценте случаев достигая 100–300 нг/мл. При этом от 30 до 53 % больных имеют лишь умеренное или незначительное повышение уровня СТГ. Более того, почти у 17 % больных базальные уровни гормона роста находятся в пределах нормальных значений. Изучение характера секреции СТГ при акромегалии показало, что она отличается выраженной пульсацией: у одного и того же больного можно зафиксировать быстрый подъем в сыворотке крови уровня гормона роста от 5–10 до 50–80 нг/мл в течение 20–40 минут. С другой стороны, многократные измерения показали, что у здоровых лиц также отмечаются подобные пульсации, в частности базальные уровни СТГ колеблются от 0,2 до 20–40 нг/мл (5–10 импульсов в день). Более того, нередко можно видеть пациентов с клиническими признаками активной акромегалии, у которых в случайно взятой пробе крови уровень СТГ будет меньше 1,5 нг/мл. Существует ряд состояний и заболеваний, при которых может быть ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся: боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, недоедание, длительное голодание и др.

Причины повышения СТГ, не обусловленные акромегалией:

— хронические заболевания почек;

— плохое питание, недоедание;

С учетом вышеизложенного однократно полученное значение СТГ не является информативным из-за частого совпадения между здоровыми лицами и больными акромегалией. Иначе говоря, однократное определение базального уровня гормона роста не может как подтвердить, так и исключить диагноз акромегалии, особенно в случаях так называемой «мягкой» акромегалии, когда имеются минимальные клинические проявления заболевания.

Оптимальным является частое (каждые 10–20 минут в течение 24 часов) определение уровня СТГ в крови, что позволяет четко дифференцировать здоровых лиц от больных акромегалией. В норме в 75 % проб содержание гормона роста определяется на уровне нижней границы чувствительности метода, в 25 % проб допускаются высокие значения уровня СТГ (секреторные пики в полночь, ранние утренние часы). В активной стадии акромегалии уровень СТГ в сыворотке крови постоянно повышен в течение 24 часов. Интегрированные суточные уровни гормона роста у каждого больного превышают нормальные значения в 2–100 раз, иногда и более. К сожалению, проведение данного исследования практически очень трудно выполнимо.

В повседневной практике максимальное распространение получило применение орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ), так как прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определяемых у 94 % здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 минут в течение 2–3 часов после приема глюкозы. При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если отсутствует снижение концентрации гормона роста меньше 1 нг/мл. Такая реакция отмечается у большинства больных. Более того, до 30 % лиц с данным заболеванием имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию. Проблема возникает, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. Благодаря техническому прогрессу созданы новые «суперчувствительные» методики, в частности иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,005 нг/мл, реально определяющие базальный уровень гормона роста у нормальных лиц. Предварительные результаты у здоровых лиц показали, что у молодых женщин в течение ОГТТ уровень СТГ составляет ниже 0,2 нг/мл, у молодых мужчин — ниже 0,1 нг/мл. Дальнейшее расширение исследований с включением больных с акромегалией в конечном результате позволит использовать ОГТТ для диагностики «мягкой» акромегалии.

В настоящее время показано, что применение ранее широко используемого теста с тиреолиберином (в/в 500 мкг) не несет дополнительной информации в диагностике акромегалии. Более того, тиреолиберин может стимулировать выброс СТГ у многих лиц, не страдающих акромегалией: при декомпенсированном сахарном диабете, голодании, заболеваниях почек и печени, депрессии, психозах, у многих здоровых молодых женщин. Тест рекомендовано применять в послеоперационном периоде при наличии сомнений в радикальности хирургического вмешательства. Получение результатов теста, сходных с дооперационными, может указывать на наличие остаточной аденоматозной ткани.

Тест с соматолиберином (в/в 100 мкг) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина.

Относительно недавно было предложено использовать в качестве нового «интегратора» секреции СТГ значение содержания в крови ИРФ-1-связывающего белка-3, выработка которого индуцируется одновременно гормоном роста и ИРФ-1. Однако в ряде исследований указывается на частичное совпадение результатов между впервые выявленными больными акромегалией и здоровыми лицами. Считается, что обнаружение повышенных уровней ИРФ-1-связывающего белка-3 подтверждает наличие у пациента гиперпродукции СТГ, однако получение нормальных уровней данного белка не исключает диагноза акромегалии. Определение уровня данного белка рекомендуется проводить в пограничных случаях, когда имеется сочетание положительного ОГТТ в отношении подавления СТГ с минимально повышенным уровнем ИРФ-1.

Единственным показанием к определению в сыворотке крови уровня соматолиберина является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни соматолиберина превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию соматолиберина, его уровень составляет менее 50 пг/мл. В литературе представлено 50 случаев акромегалии, обусловленной эктопической продукцией соматолиберина.

Предлагается также использование определения содержания гормона роста в ночной либо суточной моче. Проведенные исследования указывают на хорошую корреляцию между данным показателем и содержанием СТГ и ИРФ-1 в крови. Требуется дополнительная информация в отношении надежности данного маркера. Скорее всего, он станет полезным в качестве скринингового теста либо мониторирования активности заболевания.

Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних кавернозных синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным введением соматолиберина.

По мнению многих авторов, наилучшим диагностическим маркером, подтверждающим хроническую гиперпродукцию СТГ, является уровень ИРФ-1 в плазме крови. Такое утверждение основывается на ряде факторов.

Преимущества ИРФ-1 как диагностического маркера в сравнении с СТГ:

— ИРФ-1 в конечном итоге ответствен за большинство клинических проявлений акромегалии.

— Уровень ИРФ-1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день ИРФ-1, в отличие от СТГ не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни.

— Даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИРФ-1.

Таким образом, в отличие от уровня СТГ однократное определение уровня ИРФ-1 может реально быть использовано для дифференциальной диагностики лиц с нормальной и патологической секрецией СТГ. Для правильной интерпретации получаемых результатов уровня ИРФ-1 необходимо помнить ряд положений:

— связь между гормоном роста и ИРФ-1 носит взаимно логарифмический характер. В частности, при уровне СТГ более 20 нг/мл кривая содержания ИРФ-1 представлена в виде «плато». Возможно, этот уровень СТГ максимально эффективен в отношении способности печени синтезировать ИРФ-1. В определенной мере это позволяет объяснить сходную активность заболевания со значительно различающимися уровнями СТГ;

— уровень ИРФ-1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Ложное снижение уровня ИРФ-1 (вплоть до нормального значения, соответствующего данному полу и возрасту) возможно при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени.

В настоящее время международным консенсусом разработаны четкие критерии исключения акромегалии.

Критерии исключения акромегалии:

— Случайный уровень СТГ Список литературы

1. Караченцев Ю.И., Хижняк О.О., Микитюк М.Р., Куцын В.Н. Акромегалия и гигантизм. — Киев: Старт-98, 2010. — 132 с.

2. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения: Пособие для врачей. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006. — 48 с.

3. Эндокринология / Под ред. проф. П.Н. Боднара. — Винница: Нова книга, 2007. — 344 с.

4. Сергієнко О.О. Основи захворювань гіпоталамо-гіпофізарної системи. — Львів: Атлас, 2002. — 116 с.

5. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под общ. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. — Москва: Литтерра, 2006. — С. 429-439.

6. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. — М.: Адамантъ, 2002.

7. Guidelines for acromegaly management / S. Melmed, A. Colao, A. Barkan et al. // J. Clin. Emdocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94, № 5. — P. 1509-1517

источник

  • Авторы: Жулидова А.Ю. 1 , Дубинина И.И. 1
  • Учреждения:
    1. Рязанский государственный университет им. акад. И.П. Павлова
  • Выпуск: Том 26, № 1 (2018)
  • Страницы: 117-132
  • Раздел: Обзоры
  • URL:https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/8756
  • DOI:https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2018261117-132
  • Цитировать

На основании данных, опубликованных в отечественной и зарубежной литературе, проведен анализ клинико-гормональных особенностей, современных методов лечения акромегалии в сочетании с полиэндокринопатией (сахарный диабет, диффузный, узловой зоб, гипокортицизм) и кардиоваскулярной патологией. Согласно различным исследованиям, снижение качества и продолжительности жизни больных связано с развитием значительных изменений со стороны эндокринной системы в связи с контринсулярным и стимулирующим действием соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1 на органы и ткани. Развитие вторичного сахарного диабета выявляется у 16-46% больных, узловых образований щитовидной железы у 30-70%, вторичной надпочечниковой недостаточности − у 11-20% пациентов. Наиболее частой причиной акромегалии является активная опухоль гипофиза – соматотропинома, в редких случаях гиперпродукция соматотропного гормона происходит из нейроэндокринных клеток, расположенных эндо- или экстракраниально. Благодаря успехам нейроэндокринологии существенно улучшилась тактика ведения пациентов. Цель лечения акромегалии ̶ достижение клинической и биохимической ремиссии заболевания. В настоящее время имеются три основных метода лечения акромегалии: хирургический (эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия), медикаментозный, лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия (кибер-нож). Дифференцированное и комбинированное использование современных лекарственных средств в виде монотерапии, а также в сочетании с хирургическим и лучевым лечением, способствует достижению как клинической, так и гормональной ремиссии акромегалии, обеспечивая тем самым повышение качества и продолжительности жизни пациентов.

В настоящем обзоре литературных данных приводятся современные представления об этиологии, патогенезе, клинических особенностях, современных методах диагностики и лечения этого заболевания.

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, которое обусловленно избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобных факторов роста (ИФР) 1-го и 2-го типа (ИФР-1, ИФР-2) у людей с завершившимся физиологическим ростом, характеризующимся диспропорциональным периостальным патологическим ростом костей, хрящей, внутренних органов, мягких тканей, а также нарушением морфологического и функционального состояния сердечно-сосудистой системы, периферических желез, обмена веществ. Временной промежуток от появления первых симптомов заболевания до установки диагноза составляет от 5 до 15 лет. В прошлом столетии распространенность акромегалии колебалась в диапазоне от 40 до 60 случаев на 1 млн. человек. В Бельгийском исследовании (2006) эти значения превышали 100 случаев на 1 миллион [1]. Согласно данным Московского регистра (2016), на диспансерном учете состоит 506 пациентов с акромегалией, из них 138 (27%) мужчин и 368 (73%) женщин. За три года были зарегистрированы 185 больных акромегалией: 139 женщин и 46 мужчин, – средний возраст ˗ 46 лет. Дебют заболевания приходится на 3-4-ую декады жизни – самые продуктивные для работоспособного населения. У 144 (26%) пациентов дебют заболевания отмечен в возрасте 50-69 лет, у 103 (20%) – 40-49 и у 99 (19%) – 60-69 лет. Соотношение микро-/макроаденом составило 1,0:1,4 [2].

Читайте также:  Сообщение о акромегалия

Ведущей причиной спорадических форм гигантизма и акромегалии является формирование аденомы гипофиза (соматотропиномы) с автономной гиперсекрецией СТГ или его активных форм [3]. Отмечено, что аденомы являются моноклональными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации GSP-белка (GSP-онкогена), обеспечивающего димеризацию альфа- и бетасубъединиц рецепторных G-белков, которые в норме под воздействием соматолиберина активируют аденилатциклазу и стимулируют внутриклеточное образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), необходимого для повышения функциональной активности и митотической деятельности соматотрофов [4,5]. В результате возникшей мутации и структурного изменения рецепторных белков происходит постоянная активизация аденилатциклазы с нарушением процессов ее естественного ингибирования, что в итоге приводит к избыточной аккумуляции в цитозоле цАМФ, что, собственно, и служит непосредственной причиной неконтролируемой пролиферации соматотропных клеток и повышения секреции СТГ. В 20-25% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие помимо СТГ пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), альфа-субъеди-ницу. Очень редко (2% случаев) причиной развития акромегалии служит эктопическая опухоль, которая происходит из нейроэндокринных клеток с эндокраниальной (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальной (опухоль легких, средостения, поджелудочной железы, гонад, кишечника) локализацией [5,6].

Клиническая картина акромегалии складывается как из признаков компрессионного воздействия соматотропиномы на окружающие ткани (головная боль, гипопитуитаризм, сужение полей зрения, гидроцефалия, гипоталамические расстройства), так и из множественных системных проявлений, вызванных длительной продукцией СТГ и ИРФ-1 [6].

В дебюте заболевания существенное влияние на скорость роста, гормональную активность соматотропиномы, характер осложнений оказывает возраст больного. В молодом возрасте клиническая картина характеризуется осложнениями, обусловленными масс-эффектом (неврологические, зрительные нарушения, парциальная гипофизарная недостаточность), степень выраженности которых связана с объемом опухолевой ткани напрямую. У больных пожилого возраста в начале заболевания доминируют метаболические и полиорганные нарушения, связанные с поздней диагностикой, возрастными изменениями, продолжительностью активной стадии [1,4,6]. Отмечается характерное укрупнение черт лица (скуловых костей, надбровных дуг), прогнатизм, гипертрофия мягких тканей (губ, носа, ушей). Выявляется прогрессирующий рост окружности головы, увеличение стоп, кистей, утолщение пальцев. Появлению грубого низкого голоса способствует расширение воздушных пазух и увеличение голосовых связок [5,7].

Частое осложнение акромегалии – акромегалическая кардиомиопатия – встречается у пациентов любого возраста. Для нее характерно возникновение нарушений сердечного ритма, а также гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Если гормональные нарушения при акромегалии вовремя не скорректированы, то кардиомиопатия приводит к развитию диастолической сердечной недостаточности [7,8]. Формирование артериальной гипертензии у пациентов связано с инсулинорезистентностью, задержкой натрия, воды, повышенным сосудистым тонусом, сниженной продукцией предсердного натрийуретического пептида [8,9]. По данным ряда авторов, степень повышения АД больше коррелирует с длительностью заболевания и возрастом больного, чем с уровнем гормона роста [9,10].

Поражение центральной и периферической нервной системы вызвано агрессивным ростом соматотропиномы и сдавлением периферических нервных стволов отечными мягкими тканями и костными образованиями [10,11]. Увеличение внутричерепного давления и компрессия диафрагмы турецкого седла опухолью вызывает головные боли, носящие упорный характер [11].

Вторичный сахарный диабет − частое осложнение акромегалии. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена при акромегалии составляет, по результатам современных исследований, от 16 до 46% [11,12]. Патогенез вторичного сахарного диабета при акромегалии представляет собой комплекс изменений, связанных, с одной стороны, с развитием печеночной и периферической инсулинорезистентности, а с другой – с гиперинсулинемией [12]. Наличие сахарного диабета у больных акромегалией может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска развития атерогенной дислипидемии, гиперфибриногенемии и тромбоцитарных дисфункций в виде снижения дезагрегационных свойств и усиления реакций выброса [13].

При исследовании структурного и функционального состояния щитовидной железы в 35-70% случаев можно обнаружить ее увеличение с узловыми образованиями или без них. Структурные изменения в щитовидной железе вызваны прямым действием ИФР-1. При гистологическом исследовании превалируют признаки пролиферирующего коллоидного зоба. Также наблюдаются аутоиммунный тиреоидит, токсический зоб, папиллярная цистоаденома. В основном структурные изменения в железе развиваются на фоне эутиреоза. Гипотиреоз возникает в случае множественного узлообразования, в особенности на фоне аутоиммунного тиреоидита (первичный гипотиреоз), а также при сдавлении тиреотрофов соматотропиномой, что приводит к снижению продукции ТТГ (вторичный гипотиреоз). В редких случаях возможно возникновение этих состояний одновременно. Тиреотоксикоз при акромегалии наблюдается редко (2-10% больных). Описаны редкие случаи вторичного тиреотоксикоза, который является следствием гиперпродукции ТТГ смешанной аденомой гипофиза [4,14].

Примерно в 11-20% случаев отмечены нарушения функций надпочечников. Чаще всего у пациентов выявляется вторичная надпочечниковая недостаточность, которая развивается либо при сдавлении кортикотрофов растущей соматотропиномой, либо после удаления аденомы в послеоперационном периоде [4,15].

При наличии характерных жалоб и клинических (внешних) признаков акромегалии для подтверждения диагноза и определения дальнейшей лечебной тактики необходимо проведение комплексного лабораторно-инструментального обследования [15,16]. В настоящее время основным методом лабораторной диагностики является определение уровней гормона роста и ИФР-1 в крови [1,2,16]. Содержание СТГ в норме у здоровых лиц – 5-10 нг/мл, тогда как при ремиссии акромегалии этот показатель не должен превышать 2,5 нг/мл [16]. Золотой стандарт лабораторной диагностики акромегалии – оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ). Установлено, что прием 75 граммов глюкозы приводит к снижению уровня СТГ до минимально определяемых у 94% здоровых лиц. Забор крови проводится натощак и каждые 30 минут в течение 2 часов после приема раствора глюкозы. Тест расценивается как положительный при отсутствии снижения уровня гормона роста ниже значения 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Подобная реакция отмечается у большинства больных при активной стадии акромегалии. Более того, около 40% пациентов, страдающих данным заболеванием, имеют парадоксальное увеличение уровня СТГ в ответ на повышение уровня глюкозы [5,15,17].

По мнению многих авторов, наилучшим диагностическим критерием, который подтверждает избыточную продукцию СТГ, является уровень ИФР-1 в плазме крови. Преимущества данного маркера состоят в следующем: высокий уровень ИФР-1 способствует появлению типичной клинической картины акромегалии; значение ИФР-1 отражает среднее значение СТГ за предшествующий день; ИФР-1 не подвергается существенным колебаниям в течение короткого промежутка времени; даже незначительно повышенный уровень СТГ отражается высоким уровнем ИФР-1 [15,17].

Необходимо учитывать, что уровень ИФР-1 зависит от пола и возраста, характера питания. Его изменения (вплоть до нормального значения, соответствующего полу и возрасту) возможны при недостаточности питания любого генеза, печеночной недостаточности, голодании. Помимо определения СТГ и ИФР-1 лабораторными маркерами акромегалии являются: уровень соматолиберина в крови, тест с тиролиберином и соматолиберином, СТГ в суточной моче, а также СТГ в крови из нижних кавернозных синусов, уровень ИФР-1-связывающего белка-3. В реальной клинической практике данные методы лабораторной диагностики практически не используют [3-5,15,17].

Международным консенсусом определены основные критерии исключения акромегалии: уровень СТГ
© Жулидова А.Ю., Дубинина И.И., 2018

Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

источник

Акромегалия — прогрессирующее увеличение размеров кистей, стоп, нижней челюсти, грудной клетки, внутренних органов вследствие чрезмерной секреции СТГ. Развивается по завершении окостенения эпифизарных хрящей. У детей (до завершения остеогенеза) развивается гипофизарный гигантизм.

Продуцирующая СТГ аденома гипофиза

Часто аденома вызывает разрушение турецкого седла, что и наблюдают на рентгенограмме черепа в боковой проекции; в других случаях для визуализации опухоли используют КТ или МРТ; иногда опухоль не визуализируется

Гистология: как правило, ацидофильные аденомы

Иммуноцитохимия: соматотрофные клетки

Наследуемые и семейные формы:

соматотрофинома (* 102200, ген SMTN, Ilql3, R): сочетание акромегалии и гигантизма с acanthosis nigricans, галактореей

Розенталя-Клопфера синдром (*102100, R): сочетание акромегалии и гигантизма с пахидермией складчатой (мощные складки кожи шеи и затылка)

Акромегалоидного лица синдром (* 102150,R): утолщённые губы, веки, брови и складки слизистых оболочек, большой нос картошкой

Мутации гена SMTN(l Iql3): развиваются соматотрофинома и последующая акромегалия

Синдром Сотоса(«\ 17550, спорадические случаи): умеренная неврологическая и психическая симптоматика, ускоренный рост с чертами акромегалии, высокое содержание в крови валина, лейцина и изолейцина

Гигантизм вследствие избыточной секреции соматолиберина (139190, 20qll.2, ген GHRF, R).

Избыточная секреция СТГ вызывает изменения в костях, мягких тканях, сказывается на метаболизме

У детей и подростков избыточная секреция СТГ стимулирует линейный рост длинных трубчатых костей (гипофизарный гигантизм). Скорость роста превышает физиологические границы, однако он сравнительно пропорционален

Рост мягких тканей и непропорциональное увеличение костей у взрослых вызывают отклонения, изменяющие внешность больного: увеличение кистей и стоп (особенно кончиков пальцев), огрубение черт лица, толстые кожные складки, лобные и носогуб-ные морщины, увеличение носа и нижней челюсти, прогнатизм, появление промежутков между зубами

Органомега-лии (увеличение сердца, лёгких, печени, селезёнки, почек), утолщение кожи и интерстициальный отёк с опуханием и уплотнением мягких тканей

Туннельные синдромы; особенно часто развивается синдром запястного канала

(поражаются как периферические суставы, так и позвоночник, проявляется крепитацией, на ранних стадиях — гипермобильностью, на поздних — ограничением движений в суставах)

Поражение мышц (проксимальная мышечная слабость, судороги)

Снижение толерантности к глюкозе, клинически выраженный диабет наблюдают у 10% больных

Гиперфосфатемия вызвана увеличением канальцевой реабсорбции фосфатов (эффект СТГ)

Исследование синовиальной жидкости не выявляет признаков воспаления (концентрация лейкоцитов <2000 в 1 мкл, нейтрофилов <25%)

КФК сыворотки крови не изменена.

повышенная пневматизация придаточных пазух носа

утолщение кортикального слоя костей свода черепа

турецкое седло: расширение и углубление гипофизарной ямки

кистозные изменения эпифизов с формированием остеофитов

клочкообртность дистальных фаланг

следы отложения пирофосфата кальция в тканях сустава

оссификация связок позвоночника.

Электромиография — без патологии

Офтальмологическое исследование: сужение полей зрения.

Диагноз определяют клинические проявления. Изменения содержания СТГ и/или соматомедина С в крови подтверждают диагноз.

Содержание СТГ определяют утром (в постели)

Уровень выше 10 нг/мл свидетельствует в пользу акромегалии

У здоровых людей через 1-2 ч после приёма 100 г глюкозы содержание СТГ становится ниже 5 нг/мл. У больных с акромегалией этого не происходит, но возможно парадоксальное повышение СТГ. Если базальный уровень СТГ значительно повышен (например, более 30-50 нг/мл), как это часто наблюдают при акромегалии, тест подавления секреции СТГ глюкозой не проводят.

Соматомедин С. Содержание часто повышено у больных акромегалией с нормальным или пограничным уровнем СТГ.

Транссфеноидальная резекция аденомы

Различные виды внешнего облучения — рентгенотерапия, телегамматерапия гипоталамо-гипофизарной области, облучение гипофиза протонным пучком — очень медленно снижают уровень СТГ; возможно отсутствие эффекта в течение 3-10 лет от начала лечения, в некоторых случаях нормализации вообще не происходит

Большие дозы эстрогенов (изолированно или в сочетании с андрогенами) снижают секрецию СТГ

Бромокриптин в начальной дозе 2,5 мг 4 р/сут перед едой с -постепенным увеличением (средняя суточная доза 20-30 мг) -при галакторее, в качестве предоперационной подготовки и после лучевой терапии

Октреотид по 0,05-1 мг п/к 2-3 р/сут

при отсутствии эффекта или невозможности проведения операции, лучевой терапии или применения бромокриптина

В перспективе — препараты соматостатина длительного действия

НПВС — при поражении суставов. Противопоказания. Бромокриптин противопоказан при эссенциальном и семейном треморе, хорее Хантингтона, тяжёлой форме артериальной гипертёнзии, эндогенных психозах, повышенной чувствительности к алкалоидам спорыньи.

Следует соблюдать осторожность при назначении бромокриптина водителям транспорта, при язве желудка

Следует соблюдать особую осторожность при назначении октреоти-да при сахарном диабете, нарушении фунrций почек, холелитиазе.

Бромокриптин несовместим с алкалоидами спорыньи, алкоголем

Блокаторы дофаминовых рецепторов (например, производные фенотиазина) ослабляют эффекты бромокриптина

Эритромицин повышает концентрацию бромокриптина в плазме крови

Октреотид изменяет эффекты пероральных противодиабетических средств, глюкагона, инсулина.

Е22 О Акромегалия и гипофизарный гигантизм

102150 Синдром акромегалоидного лица

Rosenthal JW, Kloepfer HW: An acromegalo >gyrata, corneal leukoma syndrome. Arch. Ophlhal. 68: 722-726, 1962;

Sotos JF et ai: Cerebral gigantism in childhood: a syndrome of excessively

rap >disorder. New Eng. J. Med. 271: 109-116, 1964

источник