Меню Рубрики

Изолированная семейная акромегалия

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) синтезируется клетками передней доли гипофиза (соматотрофами), которые занимают 35-45 % всех клеток гипофиза. Соматотропный гормон нестойкий. Время его полураспада равно 20-25 минутам.
В крови присутствуют 2 формы соматотропного гормона: «big»-СТГ и «little»-СТГ. «Little»-СТГ обладает повышенной биологической активностью. Именно за счет этой формы проявляются все эффекты соматотропного гормона.
Синтез соматотропного гормона контролируется гипоталамусом. В нем вырабатываются так называемые рилизинг факторы. Соматолиберин стимулирует синтез СТГ, а соматостатин блокирует.
Сам соматотропный гормон оказывает свое действие на организм не напрямую, а через гормоны-посредники. Их называют инсулиноподобными факторами роста (ИФР, соматомедины). Именно ИФР-1, который образуется в печени, является одним из маркеров при заболеваниях, связанных с соматотропным гормоном.
Секреция соматотропного гормона приходится в основном на период сна (около 70 %).
Синтез и секреция соматотропного гормона увеличиваются в следующих случаях:

  • Физические нагрузки
  • Стресс
  • Прием белковой пищи
  • Введение аминокислот (аргинина и лейцина)
  • Продолжительное голодание
  • Нарушение всасывания пищи

Снижают секрецию соматотропного гормона:

  • Повышенный уровень сахара в крови
  • Повышенный уровень холестерина в крови

Когда повышен соматотропный гормон
Имеются заболевания, которые характеризуются повышением уровня соматотропного гормона в крови. Такими заболеваниями являются акромегалия и гигантизм.
Гигантизм развивается у детей и подростков до периода пубертата, пока не закроются эпифизы костей (зоны роста костей). У них кости растут в длину. Патологически высокими людьми считаются мужчины ростом больше 200 см и женщины ростом выше 190 см. Когда у таких пациентов закрываются зоны роста костей, в дальнейшем кости уже растут в ширину. В этом случае заболевание называется акромегалией. Происходит это потому, что причина вызвавшая гигантизм, не была устранена.
Акромегалия развивается у взрослых людей, у которых уже закрыты зоны роста. И костям ничего не остается, как расти в ширину. Причем происходит рост не только костей, но и мягких тканей и органов, нарушается обмен веществ. Такой рост в ширину характеризуется непропорциональностью, т. е. размеры увеличившихся конечностей, то есть, например, непропорциональны относительно остального тела человека.
Акромегалией болеют примерно 50-70 человек на 1 млн населения. Каждый год регистрируются 3-4 новых случая на 1 млн жителей страны. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой.
В самом начале заболевание, как правило, не диагностируется. Это происходит в среднем через 8-10 лет после начала болезни, когда проявляются внешние проявления заболевания. Потому средний возраст пациентов с акромегалией составляет 40-50 лет.
При повышенном уровне соматотропного гормона отмечается высокая смертность (больше в 2-4 раза, чем в общей популяции). Если вовремя не начать лечение, в 50 % случаев пациенты не доживают и до 50 лет.

Причины повышения соматотропного гормона
Основной причиной повышения уровня соматотропного гормона является аденома гипофиза (соматотропинома), которая встречается в 98 % всех случаев акромегалии. Причем ¾ всех опухолей — это макроаденомы, которые распространяются за пределы турецкого седла, а ¼ всех опухолей – микроаденомы, которые не превышают 10 мм в диаметре.
В основном это моноклональные опухоли, т. е. продуцируют только соматотропный гормон. Но встречаются и смешанные аденомы, которые наряду с СТГ могут синтезировать также пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ. Чаще всего из смешанных опухолей встречается аденома, синтезирующая соматотропный гормон и пролактин. Примерно 2 % от всех случаев повышения соматотропного гормона занимает эктопическая опухоль, т. е. не связанная с гипофизом. Опухоли, синтезирующие избыток СТГ, могут находиться как внутри черепа (эндокраниальные), так и вне черепа в других органах (экзокраниальные).
К первым можно отнести опухоль глоточного и сфеноидального синуса. Ко вторым относят опухоли легких, средостения, поджелудочной железы, кишечника, яичников и яичек. Причем эти опухоли могут синтезировать как сам соматотропный гормон, так и соматолиберин (гормон гипоталамуса, стимулирующий синтез СТГ).
Примерно около 1 % от всех случаев акромегалии приходится на семейные формы и наследственные заболевания, при которых одним из симптомов является акромегалия.
К таким заболеваниям относят:

  • Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
  • Синдром Вермера (мэн-1)
  • Изолированная семейная акромегалия
  • Комплекс Карней

Кроме того выделяют парциальную акромегалию, при которой увеличиваются отдельные части скелета или органов. Такая акромегалия обусловлена не избытком соматотропного гормона, а повышенной чувствительностью тканей этих органов к СТГ.

Симптомы при повышенном соматотропном гормоне
Симптомы акромегалии, вызванной аденомой гипофиза можно разделить на 3 группы:

  • Симптомы, обусловленные избытком СТГ.
  • Симптомы, обусловленные ростом аденомы в головном мозге.
  • Симптомы, обусловленные снижением секреции других гормонов.

Симптомы, обусловленные избытком СТГ
Внешний вид
Прежде всего обращает на себя внешний вид пациента. Когда заболевание развилось до стадии изменения внешности, то диагноз акромегалии можно ставить уже с порога. Такой характерный внешний вид имеют пациенты с повышенной секрецией соматотропного гормона.
Наблюдается укрупнение черт лица, которое проявляется увеличением надбровных дуг, скуловых костей, носа, губ, ушей, нижней челюсти (она выдвигается вперед — прогнатизм). Пациенты вынуждены постоянно менять головные уборы, перчатки и обувь на больший размер, т. к. эти части тела также увеличиваются.
Изменение кожи
Кожа становится плотной, утолщенной, с множеством складок и морщин, особенно на волосистой части головы. В местах трения с одеждой и в складках отмечается гиперпигментация (потемнение). Нередко отмечаются повышенное оволосение, акне, повышенная сальность и потливость кожи за счет увеличения количества потовых и сальных желез.
Увеличение размеров органов
Изменение размеров органов проявляется увеличением языка, слюнных желез, легких, сердца, печени, почек, кишечника. Поначалу отмечается увеличение мышечной силы и выносливости, но со временем в мышцах начинают происходить склеротические процессы, которые приводят к атрофии и слабости мышц.
Такие склеротические изменения происходят во всех органах, вызывая их поражение. Особенно показательно влияние на легкие (пневмосклероз, эмфизема) и сердце (миокардиопатия).
Разрастание хрящевой ткани приводит к деформации суставов. В них появляются боль и нарушение подвижности. У пациентов с повышенным содержанием гормона роста очень часто имеется стойкая артериальная гипертензия (в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции).
Изменение обмена веществ
Изменение обмена веществ заключается в развитии инсулинорезистентности (у 100 % пациентов), сахарного диабета (у 25-30 % пациентов). Также наблюдается нарушение липидного обмена (в 100 % случаев). У таких пациентов повышено содержание холестерина.
При повышении СТГ происходит усиленная потеря кальция с мочой, но в то же время он хорошо всасывается в желудке, поэтому уровень кальция остается в норме. Но в ответ на потерю кальция в крови происходит накопление избытка фосфора. Все эти изменения приводят к образованию камней в почках (в 45 % случаев).
Неврологические нарушения
Неврологические нарушения связаны не только с интенсивным ростом опухоли и давлением на близлежащие ткани мозга. Изменения имеются и на периферии. Происходит сдавливание периферических нервов увеличенными и отечными тканями.
Это проявляется туннельными синдромами, например, карпальным синдромом, который развивается при сдавливании срединного нерва верхней конечности. При этом утрачивается тактильная и болевая чувствительности, а также возникают парестезии (ощущение ползания мурашек по коже).
Синдром апное во сне
Синдром апноэ (остановка дыхания) во сне связан с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров.

Симптомы, обусловленные ростом аденомы гипофиза
В основном аденома гипофиза больших размеров (макроаденома). Череп является довольно маленьким закрытым пространством и потому любое образование приводит к смещению и сдавливанию тканей головного мозга. А такое воздействие не проходит бесследно. Все симптомы зависят от того, в какую сторону растет опухоль и какую зону мозга сдавливает.
Симптомы следующие:

  • Головные боли. Они носят упорный характер.
  • Нарушение зрения. Выпадение полей зрения, снижение остроты зрения.
  • Исчезновение обоняния.
  • Появление эпилепсии.
  • Необоснованные лихорадки.
  • Нарушение сна, аппетита.
  • Двоение в глазах в результате поражения черепных нервов, а также опущение верхнего века, снижение слуха, неподвижность глаза, потеря чувствительности кожи лица.

Симптомы, обусловленные снижением секреции других гормонов
При разрастании опухоли в первую очередь происходит сдавливание в первую очередь здоровой ткани гипофиза, где еще вырабатываются и другие гормоны.
Очень часто у пациентов развиваются:

  • Вторичный гипотиреоз (15-25 %)
  • Вторичный гипогонадизм (у 60 % женщин нарушение менструального цикла, галакторея, бесплодие, у 40 % мужчин развивается гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция)
  • Несахарный диабет

источник

Акромегалия — болезнь, которая характеризуется хронической избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) или инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor 1, IGF-1) у лиц с законченным физиологическим ростом. Проявляется такими симптомами, как:

  • патологический диспропорциональный периостальный рост костей;
  • увеличение размеров внутренних органов и мягких тканей;
  • сочетанные соматические нарушения.
  1. Моноклональная опухоль (соматотропинома).
  2. Смешанная аденома – помимо СТГ может продуцироваться пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ.
  3. Эктопическая опухоль из клеток APUD-системы, продуцирующая СТГ или соматолиберин:
    • опухоли с эндокраниальным расположением (в глоточном или сфеноидальном синусе);
    • опухоли с экстракраниальным расположением (в легких, средостении, гонадах, кишечнике).

Ятрогенные факторы. Генетически обусловленные эндокринопатии:

  • синдром МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазия) — первичный гиперпаратиреоз, островковоклеточные опухоли, опухоли аденогипофиза. Карциноидные опухоли пищеварительного тракта, множественные лицевые ангиофибромы, колла- геномы, подкожный и висцеральный липоматоз, меланомы, лейомиомы пищевода, легких, прямой кишки, матки;
  • синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — костно-фиброзная дисплазия, локальная дермопатия (появление на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза;
  • комплекс Карни — смешанные (СТГ-пролактинсе- кретирующие) опухоли, миксома сердца, пятнистая кожная пигментация, узелковая дисплазия надпочечников, шванномы и т.д.;
  • изолированная семейная акромегалия — регистрируется при выявлении в семье 2 и более случаев акромегалии (гигантизма) при отсутствии признаков МЭН 1 или комплекса Карни. Отличается ранним дебютом заболевания, более частым развитием, у мужчин и быстрым ростом аденом.

Пептидный гормон, выделяемый клетками аденогипофиза. Основная функция — стимуляция роста и развития организма. Обладает анаболическим эффектом, усиливая синтез белка; участвует в регуляции углеводного обмена, являясь антагонистом инсулина, и пр. Большая часть эффектов СТГ опосредована участием инсулиноподобных факторов роста, главным образом IGF-1, синтезирующегося в печени и в меньшей степени в органах-мишенях. Стимулирующим действием на продукцию СТГ обладает гипоталамический рилизинг-фактор соматолиберин, подавляет продукцию СТГ гормон гипоталамуса соматостатин.

  • Диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком СТГ и повышением почечного клиренса йода. Может развиться вторичный гипотиреоз;
  • Вторичный гипогонадизм вследствие недостатка продукции гонадотропинов или сопутствующей гиперпролактинемии: женщины — нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галакторея, бесплодие; мужчины — гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция;
  • Развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, прямое липолитическое действие СТГ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет;
  • Патология фосфорно-кальциевого обмена — гиперкальциурия (нефролитиаз), повышение уровня неорганического фосфора в сыворотке крови.

Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через ЖКТ благодаря повышению продукции ПТГ. Акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и паратиреоидными аденомами.

  • Непропорциональное увеличение кистей и стоп (пастообразные кисти и стопы), утолщение пальцев (сигарообразные пальцы);
  • Боли и уменьшение подвижности в суставах из-за развития вторичной остеоартропатии (разрастание костной ткани, деформация суставов);
  • Деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов, развитием радикулярных болей;
  • Остеопороз и остеопения;
  • Мышечная слабость. Первичная гипертрофия мышечной ткани постепенно сменяется проксимальной миопатией, больных беспокоит мышечная слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам.
  1. Спланхномегалия (увеличение массы всех внутренних органов). При прогрессии заболевания происходит замещение функционально активной ткани соединительной с развитием полиор- ганных склеротических изменений и органной недостаточности;
  2. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:
    • ангиопатии, связанные со склеротическими изменениями;
    • кардиосклероз;
    • акромегалическая кардиомиопатия — концентрическая гипертрофия сменяется дилатационной кардиомиодистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности;
    • нарушения ритма и проводимости, клапанные нарушения вследствие гипертрофии желудочков;
    • артериальная гипертензия, обусловленная задержкой натрия и воды, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, инсули- норезистентностью, повышенным тонусом сосудов;
  3. Изменения со стороны дыхательной системы:
    • макроглоссия. Нередко развитие обструктивных ночных апноэ, как следствие, хроническая гипоксия. Утолщение голосовых связок и появление характерного низкого грубого голоса;
    • пневмосклероз;
    • эмфизема легких;
    • развитие легочно-сердечной недостаточности;
  4. Изменения со стороны прочих органов — цирроз печени, фиброз поджелудочной железы и пр.
  • Потеря болевой и тактильной чувствительности пальцев конечностей, появление парестезий вследствие компрессии срединного нерва в деформированном карпальном канале, а также сегментарной демиелинизации периферических нервов;
  • Головная боль;
  • Сужение полей зрения, отек и атрофия дисков зрительного нерва;
  • Аносмия;
  • Диэнцефальная эпилепсия;
  • Гидроцефалия;
  • Гипопитуитаризм;
  • Гипоталамические расстройства — лихорадка, нарушения пищевого поведения, изменения режима сна/бодрствования;
  • Несахарный диабет;
  • Поражение III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.
  • Характерное изменение черт лица за счет укрупнения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, гипертрофии мягких тканей (нос, губы,уши);
  • Уплотнение и утолщение кожи, гиперпигментация, чаще в области кожных складок. Часто — гипертрихоз, гирсутизм, жирная себорея, acne vulgaris, acanthosis nigricans (черный акантоз, вид папиллярно-пигментной дистрофии кожи), повышенная влажность (гиперпродукция сальных и потовых желез);
  • Пролиферативное и антиапоптотическое действие СТГ и IGF-1 приводит к повышению риска развития доброкачественных и злокачественных новообразований. Так, распространенность рака щитовидной железы, рака молочной железы и колоректального рака значительно выше аналогичных показателей в общей популяции.
  • Повышение базальной концентрации СТГ более 0,4 нг/мл.;
  • Минимальная концентрация СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) более 1 нг/мл (более 2,7 мЕД/л). Концентрация СТГ исследуется до и после приема внутрь 75-100 г глюкозы;
  • Содержание IGF в крови выше возрастных рефе- ренсных значений. Это достоверный интегральный критерий, указывающий на гиперсекрецию СТГ и степень активности заболевания.
Читайте также:  Сообщение о акромегалия

Примечание: Определение уровня СТГ проводится утром, натощак, путем трехкратного забора крови с помощью катетера с интервалом 20 мин. и с последующим перемешиванием. Однократное определение базальной продукции СТГ не представляет большой диагностической ценности, т.к. велик риск получения ложноположительных результатов вследствие особенностей суточного ритма секреции СТГ, а также влияния таких факторов, как стресс, физическая нагрузка, метаболические особенности, прием некоторых препаратов.

  • Офтальмологическое исследование с осмотром глазного дна и исследованием полей зрения для выявления хиазмального синдрома и патологии дисков зрительного нерва;
  • Исследования, позволяющие выявить сопутствующие патологические состояния (ЭхоКГ-для исключения кардиомиопатии; ФГДС — для исключения опухолей желудка; колоноскопия-для исключения колоректального рака и т.д..

Искажение результата вследствие приема лекарственных препаратов

акромегалия, гипофизарный гигантизм;

эктопическая продукция СТГ и/или соматолиберина (опухоли желудка, опухоли легких);

источник

Опубликовано Редакция в 6/30/10 • Категории ПРАКТИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Акромегалия — это заболевание известно еще с древних времен. Название болезни происходит от двух греческих слов «акрос» — конечность и «мегас» — большой, то есть болезнь, при которой увеличиваются конечности. Действительно, при акромегалии изменяется внешний вид пациента, укрупняются черты лица, увеличивается размер стоп и кистей. В настоящее время современной медицине известно, почему происходят такие изменения. О заболевании и возможностях терапии рассказала заведующая кафедрой эндокринологии, профессор, д.м.н. Гульнара Рифатовна Вагапова.

— Как происходило развитие представлений об этой болезни?

— Термин «акромегалия» впервые был предложен французским невропатологом P.Marie в 1886 году. Название болезни «акромегалия» отражает ее наиболее яркое клиническое проявление — характерное изменения внешности в виде укрупнения черт лица, увеличения надбровных дуг, нижней челюсти, размеров стоп, кистей рук и других частей тела.

Предположение о причинно следственной связи между акромегалией и увеличением гипофиза впервые высказал польский физиолог О.Мinkowski в 1887 году. Позднее, в 1892 году R.Massalongo предположил, что акромегалия является следствием гиперфункции гипофиза и доказал единую природу акромегалии и гигантизма.

В 1944 году С.Li и H.Evans выделили гормон роста (ГР, СТГ) из бычьего гипофиза. А в 1964 году J.Hurdy разработал технику трансназального-транссфеноидального удаления аденом гипофиза.

В 1973 году был выделен и изучен гормон роста — ингибирующий фактор (соматостатин), который позднее, в 1987 году, был введен в клиническую практику для лечения акромегалии. То есть прошло около ста лет с момента установления причины развития акромегалии до внедрения в практическую медицину способов лечения, которые сделали это заболевание излечимым.

В настоящее время акромегалия определяется как тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызываемое хронической избыточной секрецией гормона роста передней долей гипофиза, характеризующееся диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей и внутренних органов с нарушением их функции и патологическим изменением всех видов обмена веществ во всех органах и тканях.

— Каковы причины развития заболевания?

— В 98% случаев причиной акромегалии является первичная гиперпродукция гормона роста аденомой гипофиза. По гистоморфологическим признакам выделяют несколько типов аденом, способных к повышенной продукции гормона: плотногранулированная соматотропная аденома; редкогранулированная соматотропная аденома; смешанная аденома, состоящая из двух типов клеток соматотрофов и лактотрофов; маммосоматотропинома, состоящая из одного типа клеток, способных к одновременной продукции гормона роста и пролактина; плюригормональная аденома, способная к продукции нескольких гормонов (ПРЛ, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, α-субъединица); карцинома из соматотрофных клеток.

В подавляющем большинстве случаев случаев опухоль моноклональная (возникает de novo в результате спорадической мутации). Считается, что соматическая мутация в α-субъединице рецепторного Gsp-белка (Gsр-онкогена) приводит к постоянной структурной активации аденилатциклазы с аккумуляцией цАМФ в соматотрофах, что вызывает пролиферацию опухолевых клеток с гиперпродукцией гормона роста.

В части случаев гормон роста — продуцирующая аденома гипофиза является компонентом врожденных синдромов. Это синдром МЭН 1 (синдром Вермера) — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с потерей опухоль-супрессорного гена МЭН 1 расположенного на длинном плече хромосомы 11q13, включающее: аденомы околощитовидных желез; опухоли поджелудочной железы (в подавляющем большинстве случаев злокачественные); аденомы гипофиза (соматотропиномы в 10% и пролактиномы в 50% случаев). Комплекс Карней — аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате мутации Ia регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которой располагается на хромосоме17q22-24 и 2p16. Комплекс Карней включает: миксомы кожи, сердца, молочных желез; пигментные пятна на коже и слизистых оболочках; шванномы; опухоли яичек; опухоли яичников; опухоли щитовидной железы; аденомы гипофиза (в 17-21% с асимптоматической гиперсекрецией гормона роста, ИРФ-1 и пролактина).

Изолированная семейная акромегалия регистрируется при выявлении в семье двух и более случаев заболевания при отсутствии признаков МЭН1 или комплекса Карней. Эта форма заболевания отличается дебютом в молодом возрасте, быстрым ростом аденомы и преимущественным распространением среди мужчин.

В 2 — 5% случаев гормон роста — секретирующая опухоль может иметь вне гипофизарную локализацию (глотка, основная кость, поджелудочная железа, легкие, яичники, средостение, ЖКТ).

Менее, чем в 3% случаев причиной акромегалии может быть повышенная продукция соматолиберина, обусловленная воспалительными процессами в центральной нервной системе (арахноидит, менингит и др.), опухолями гипоталамуса (гамартома, ганглионеврома и др.), эктопированными соматолиберин — продуцирующими опухолями (карциноиды желудочно-кишечного тракта, легких и поджелудочной железы, инсулинома, мелкоклеточный рак легкого, тимома, параганглиома, феохромоцитома).

В литературе описаны случаи гиперпродукции гормона роста гипофизом в результате его компрессии опухолями, исходящими из различных структур головного мозга (эпиндиома III желудочка, глиома, менингиома бугорка турецкого седла, опухоли основной пазухи и др.).

Имеются сведения об ятрогенной акромегалии, которая развивается при приеме супрафизиологических доз препаратов гормона роста (при заместительной терапии СТГ-недостаточности, при приеме этих препаратов в качестве допинга).

— Много ли таких больных в Татарстане?

— Истинную распространенность акромегалии установить сложно, поскольку симптомы заболевания развиваются медленно и на начальных этапах не имеют яркой клинической окраски. В результате с момента возникновения болезни до формирования четких клинических признаков, которые позволяют поставить диагноз, проходит до 10 лет и больше. По данным мировой статистики распространенность акромегалии составляет до 60 случаев на 1 миллион населения. Каждый год на 1 миллион населения в среднем возникает 4 новых случая заболевания. На сегодняшний день в РТ зарегистрировано 68 больных акромегалией. Ежегодно диагностируется до 10 новых случаев болезни. Более 70% больных акромегалией — женщины социально активного возраста, т.е. младше 60 лет.

С января 2005 г. в ФГУ ЭНЦ начато создание единого Российского регистра больных акромегалией, в который к настоящему времени включено 1743 пациента из 42 центров, куда входит и наша республика.

— Какова клиника акромегалии? Чем опасна болезнь?

— Клинические проявления акромегалии делятся на две группы. Первая группа включает симптомы, связанные с воздействием аденомы на расположенные рядом с турецким седлом структуры головного мозга. При этом неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, патогенез которых объясняется воздействием опухоли на диафрагму турецкого седла, иннервируемую тройничным нервом, либо — распространением опухоли в кавернозные синусы, где проходят I и II ветви тройничного нерва. При супраселлярном распространении опухоли и компромации перекреста зрительных нервов наблюдается развитие зрительных нарушений различной степени выраженности: от снижения цветоощущения до битемпоральной гемианопсии. Битемпоральные скотомы диагностируют при типичном расположении хиазмы, при ее переднем расположении возможно выпадение медиального или латерального полей зрения обоих глаз, а при заднем расположении — выпадение всех полей зрения одного глаза. При параселлярном распространении опухоли в кавернозные синусы возможно развитие глазодвигательных нарушений, обусловленных поражением III, IV, V, VI пар черепных нервов. Клинически это проявляется в виде офтальмоплегии, диплопии, птоза.

Вторая группа симптомов включает морфологические и метаболические изменения, обусловленные повышенной секрецией гормона роста. Это характерные изменения внешности: гипертрофия мягких тканей, огрубение черт лица, увеличение надбровных дуг, увеличение размеров носа, губ, кистей рук, стоп, прогнатизм, диастема. Характерны изменения кожи в виде отечности, уплотнения, подчеркнутости кожных складок, выраженной потливости, себореи, вульгарных угрей, гирсутизма, асantosis nigricans.

Сердечно-сосудистые осложнения при акромегалии проявляются в виде артериальной гипертензии, кардиомиопатии, гипертрофии левого желудочка и снижении фракции выброса, нарушений сердечного ритма, нарушений мозгового кровообращения. Частота кардиоваскулярных осложнений у молодых пациентов с непродолжительным анамнезом заболевания составляет 20%, а у пациентов старше 60 лет — 78%. От 20 до 60% больных акромегалией имеют артериальную гипертензию, которая компенсируется гипотензивными препаратами и редко бывает злокачественной.

Бронхо-легочные заболевания, синдром апноэ во сне встречаются почти у всех больных акромегалией, диагностируются в 82% случаев. В подавляющем большинстве случаев синдром апноэ во сне бывает обструктивного типа, в остальных случаях — это центральный или смешанный типы. Известно, что синдром апноэ во сне является фактором риска кардиоваскулярных осложнений.

Изменения со стороны центральной и периферической нервной системы помимо нарушений функции зрительных и глазодвигательных нервов включают: синдром карпального канала; проксимальные миопатии, радикулопатии, периферическую полинейропатию; психические нарушения (эйфорию, раздражительность, склонность к депрессии, а при давлении опухоли на соответствующие структуры мозга — навязчивые состояния, шизофрению, височную эпилепсию и др.).

Вторичные эндокринные нарушения включают: гиперпролактинемию, которая наблюдается у 40 — 84% больных как результат одновременной продукции гормона роста и пролактина аденомой гипофиза или как результат синдрома пересеченной ножки гипофиза; лакторею (в том числе и у мужчин, связанную с гиперпролактинемией или пролактиноподобным действием самого гормона роста). У 32 — 87% женщин, страдающих акромегалией, наблюдается бесплодие, нарушение менструального цикла (у основной массы — обусловленные гиперпролактинемией, у остальных — недостаточностью гонадотропинов); У 27 — 46% мужчин отмечается снижение либидо и потенции (у половины в результате гиперпролактинемии). У 30 — 97% больных отмечается увеличение объема щитовидной железы, в 69% случаев это коллоидный пролиферирующий зоб, у 31% больных диагностируется аутоиммунный тиреоидит, папиллярный рак, фолликулярные аденомы. Чаще всего больные находятся в состоянии эутиреоза; редко формируется вторичный гипотиреоз из-за повреждения тиреотрофов или гиперсекреции соматостатина по механизму отрицательной обратной связи; только 2 — 10% больных имеют гипертиреоз (центральный или первичный).

Метаболические изменения включают нарушение углеводного, липидного и минерального обмена. Длительная гиперпродукция гормона роста вызывает периферическую инсулинорезистентность, активацию образования глюкозы печенью, нарушение транспорта глюкозы в ткани, истощение секреторной способности β-клеток поджелудочной железы, образование метаболически неактивного инсулина, гиперподукцию глюкагона. В итоге у 30 — 40% больных акромегалией имеется нарушение толерантности к глюкозе, а у 20-40% больных — сахарный диабет 2 типа, нередко инсулинопотребный, характеризующийся резистентностью к инсулину, склонностью к кетоацидозу, требующий назначения более высоких доз инсулина.

Нарушение липидного обмена характеризуется гиперлипидемией с повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, кетоновых тел и, особенно, триглицеридов в результате снижения активности печеночной триглицерид- и липопротеинлипазы, что в конечном итоге способствует быстрому прогрессированию атеросклероза и связанных с ним последствий.

Нарушения минерального обмена проявляется в виде повышения реабсорбции фосфора в канальцах почек с развитием гиперфосфатемии у 48% больных; повышения активности 1-α-гидроксилазы в почках с последующим повышением уровня 1,25 гидроксивитамина D, гиперкальцимией, гиперкальцийурией с нефролитиазом у 6 — 12,5% больных. Считается, что вторичный гиперпаратиреоз является специфическим осложнением акромегалии и причиной остеопороза. К патологии костной системы при акромегалии относят заболевания височно-нижнечелюстного сустава, гипертрофический артрит, остеоартрит, дорсальный кифоз, артропатию вплоть до остеоартритов, деформирующего артроза. Сначала происходит увеличение, а затем — уменьшение размера суставной щели, угловые деформации суставов, остеофиты, остеосклероз, обызвествление суставных поверхностей, субхондральные кисты, дестабилизация суставов.

Если гиперпродукция гормона роста возникает в детстве или в пубертатном возрасте, до закрытия зон роста, то развивается акромегалический гигантизм, характеризующийся очень высоким ростом (выше 200 см для мужчин и 190 см для женщин), который без лечения после завершения пубертата приобретает типичные черты акромегалии.

При рентгенографическом исследовании выявляется утолщение кортикального слоя трубчатых костей, многоконтурность тел позвонков, наросты в области концевых фаланг, разрастание пяточной кости, увеличение размеров костей лицевого черепа (прогнатизм, диастема), гиперпневматизация придаточных пазух носа, утолщение костей свода черепа, увеличение затылочного бугра, внутренний лобный гиперостоз. оссификация мягких тканей и хрящей ушных раковин, разрастание и оссификация реберных хрящей, кальцификация реберно-хрящевых сочленений с формированием бочкообразной грудной клетки.

Смертность больных акромегалией в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. При отсутствии лечения около 50% больных умирают в возрасте до 50 лет. Анализ причин смерти больных акромегалией показал, что без адекватного лечения около 60% пациентов умирают в результате сердечно-сосудистых заболеваний, 25% — от легочных осложнений и 15% от онкологических заболеваний (колоректальный рак, рак пищевода, желудка, молочной железы, легких и предстательной железы). Однако, своевременная диагностика акромегалии и адекватное лечение позволяют сократить смертность в 2-5 раз, что гарантирует благоприятный прогноз этого тяжелого хронического заболевания.

— Как поставлена система выявления пациентов? В каком возрасте и состоянии они чаще попадают в поле зрения специалистов?

— Наиболее часто диагноз устанавливается в возрасте 35-50 лет, но наблюдаются случаи диагностики заболевания у лиц моложе 20 лет и старше 60 лет. Как уже говорилось, клиническая симптоматика акромегалии многообразна и развивается постепенно. Отдельные проявления болезни, такие как прогрессирование бронхо-легочных заболеваний, атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, сердечной и легочной недостаточности, гипертрофического артрита и остеоартрита, возникновение доброкачественных и злокачественных новообразований, развитие сахарного диабета и многие другие признаки могут выступать на первый план, маскировать все остальные проявления заболевания, направляя диагностический поиск по ложному пути. Характерные изменения внешности нередко расцениваются как связанные с возрастом и упускаются из внимания специалистов. В связи с этим диагноз акромегалии устанавливается поздно, часто на этапе развития множества осложнений, которые делают невозможным полное излечение болезни и приводят к инвалидизации пациента.

Читайте также:  Противопоказания при акромегалии

Системы скрининга акромегалии в настоящее время не существует. Единственный выход — это повышение знаний врачей разных специальностей и населения об этой болезни. Желательно проведение обследования высокорослых детей и подростков для исключения возможных эндокринных и генетических нарушений.

— На основании каких исследований устанавливается диагноз акромегалии?

Алгоритм диагностического поиска при подозрении на акромегалию включает проведение комплексного инструментального и лабораторного обследования для установления причины болезни, ее активности, выраженности метаболических нарушений, наличия и степени тяжести осложнений.

Традиционно диагностика акромегалии основывается на выявлении хронически повышенного уровня гормона роста. У большинства больных акромегалией (30 — 50%) базальный уровень гормона роста колеблется от 50 до 200 нг/мл, у 17% больных — находится в пределах нормальных значений, более того, у части больных уровень гормона роста, взятый в случайной пробе может быть ниже нижней границы нормы. Кроме того, существует ряд состояний, при которых может быть ложное повышение уровня гормона роста: боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, длительное голодание. Поэтому для диагностики акромегалии однократного определения базального уровня гормона роста бывает недостаточно. Уровень гормона роста определяется в утренние часы, натощак 3 раза с интервалом в 1 — 2 дня. Базальное содержание уровня гормона роста в сыворотке крови, превышающее 0,4 нг/мл, свидетельствует в пользу акромегалии. Для исключения возможных ошибок проводится оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ), позволяющий одномоментно оценить активность акромегалии и состояние углеводного обмена. При этом забор крови на глюкозу и гормон роста проводится натощак и через каждые 30 минут в течение 2 — 3 часов после приема 75 граммов глюкозы. В норме у 94% здоровых лиц прием глюкозы вызывает снижение уровня гормона роста вплоть до нулевых значений (у женщин — ниже 0,2 нг/мл, у мужчин — ниже 0,1 нг/мл). Тест считается положительным (указывает на активную акромегалию), если отсутствует снижение гормона роста ниже 1 нг/мл. У 30% больных с активной акромегалией наблюдается парадоксальный подъем гормона роста в ответ на гипергликемию.

Определение уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1)является высокочувствительным тестом, позволяющим оценить секрецию гормона роста в течение последних суток. При интерпретации результатов определения ИРФ-1 необходимо учитывать, что уровень этого белка зависит от пола и возраста, повышается во время беременности и снижается при декомпенсации сахарного диабета, недостаточном питании, заболеваниях печени, почечной недостаточности.

Критериями исключения акромегалии являются: базальный уровень гормона роста ниже 0,4 нг/мл, нормальный уровень ИРФ-1, минимальный уровень гормона роста на фоне нагрузки глюкозой ниже 1 нг/мл, средний интегрированный уровень гормона роста за сутки менее 2,5 нг/мл.

После лабораторного подтверждения активной акромегалии проводится МРТ с контрастным усилением (для определения размеров аденомы, ее строения и отношения к расположенным рядом структурам головного мозга). В обязательном порядке проводится осмотр нейроофтальмолога (периметрия на цвета). Далее на основании полученных данных определяется тактика лечения.

— В чем заключается лечение? Имеется ли возможность в нашей республике оказывать высокопрофессиональную помощь таким больным?

— В настоящее время существует три метода лечения акромегалии: хирургический (аденомэктомия), медикаментозный (применение аналогов природного соматостатина длительного действия — Сандостатин-LAR, Соматулин, Октреотид-депо; агонистов дофамина — Достинекс, Агалатес; антагонистов рецепторов гормона роста — Пегвисомат; молекул-химер со свойствами аналогов соматостатина и агонистов дофамина — Допастатин) и лучевое лечение (протонотерапия, радиохирургия — Гамма-нож, Новалис).

Основные факторы, определяющие выбор метода лечения — это размер опухоли и направление ее роста, состояние зрительных функций. Уровни гормона роста и ИРФ-1, возраст больного, наличие сопутствующей патологии, желание пациента и стоимость лечения.

Поскольку гормон роста — секретирующие аденомы неоднородны по гистологическому строению и функциональной активности, как хирургическое, так и медикаментозное лечение могут оказаться эффективными. Это требует индивидуального подхода при выборе тактики лечения.

По клиническим показаниям медикаментозное лечение может быть назначено перед хирургическим для снижения риска операционных и анестезиологических осложнений. Хроническая сердечная недостаточность, аритмии, стенокардия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, аномалии глотки, заболевания придаточных пазух носа должны быть компенсированы перед оперативным лечением. Микроаденомы, интраселлярные макроаденомы с высокой степенью вероятности излечения должны удаляться транссфеноидально. Опухоли, вызывающие нарушения зрения так же подлежат оперативному лечению. При макроаденомах с выраженным параселлярным распространением перед операцией требуется проведение предварительного медикаментозного лечения. В данной группе пациентов вопрос о необходимости проведения хирургического лечения остается спорным, поскольку из-за невозможности полной экстирпации опухоли, эта категория больных после операции все равно будет нуждаться в пожизненной медикаментозной терапии или лучевом лечении.

Среди средств медикаментозного лечения препаратами выбора считаются длительно действующие аналоги соматостатина, позволяющие достигнуть нормализации уровня гормона роста и ИРФ-1 у 70% больных. Лечение длительно действующими аналогами соматостатина может назначаться пожизненно, хорошо переносится и безопасно. Перерывы в лечении, обусловленные самим пациентом или системой здравоохранения из-за дороговизны препарата, приводят к рецидиву болезни и развитию осложнений. Применение препаратов каберголина может быть эффективным у пациентов со смешанными гормон роста и пролактин — секретирующими аденомами гипофиза или у больных акромегалией с незначительным повышением уровня ИРФ-1. Поскольку у 35% пациентов не удается добиться нормализации уровня гормона роста, им оправдано назначение антагонистов рецепторов гормона роста.

Место лучевой терапии в лечении акромегалии до настоящего времени окончательно не определено. Нормализация уровней гормона роста и ИРФ-1 после лучевой терапии наступает только через 5 — 10 лет и более. С учетом отсроченности эффекта облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия, повышение риска развития инсульта в 2 — 4 раза, снижение качества жизни и выживаемости) показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Его применение рекомендуется только пациентам с отрицательными результатами оперативного лечения или резистентным к медикаментозному лечению.

Цель лечения заключается в устранении избыточной продукции гормона роста и ИРФ-1 до безопасного уровня (до 2,5 нг/мл и верхняя граница нормы для данного пола и возраста соответственно), в устранении клинических симптомов заболевания, профилактике рецидивов болезни и повышении качества жизни пациентов.

Полная ремиссия акромегалии констатируется при следующих условиях: отсутствие клинических признаков активности; базальный уровень гормона роста менее 2,5 нг/мл; минимальный уровень гормона роста на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мМЕд/л); уровень ИРФ-1 соответствует полу и возрасту.

Неполная ремиссия устанавливается при отсутствии клинических признаков активности; минимальный уровень гормона роста на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мМЕд/л); повышенный уровень ИРФ-1.

В нашей республике в настоящее время имеются все условия для диагностики и лечения акромегалии на современном уровне. Сотрудниками РКБ МЗ РТ и ГУ МКДЦ ведется регистр больных акромегалией, проживающих в РТ. На базе РКБ МЗ РТ и ГУ МКДЦ имеется полный перечень новейшего медицинского оборудования для диагностики акромегалии. Наши больные за счет федерального бюджета обеспечиваются аналогами соматостатина длительного действия (препараты входят в группу ДЛО).

Начиная с 2007 года пациенты нашей республики получили возможность трансназального-транссфеноидального удаления аденом гипофиза. До этого подобное оперативное лечение акромегалии проводилось только в Москве и Санкт-Петербурге. За последние четыре года 39 больных акромегалией были успешно прооперированы трансназально-транссфеноидальным методом в Казани в нейрохирургическом отделении ГУ МКДЦ.

В настоящее время в ГУ МКДЦ применяются две методики трансназального транссфеноидального хирургического доступа при опухолях гипофиза. Это микрохирургическое удаление под рентеген-навигацией с использованием электронно-оптического преобразователя и эндоназальное эндоскопическое удаление в условиях безрамной нейронавигации. Безрамная нейронавигация представляет собой компьютерную систему, в которую вносятся данные исследований пациента МРТ и РКТ. На основании этих результатов производится компьютерное трехмерное моделирование опухоли и траектории хирургического доступа. Система позволяет визуально контролировать положение инструментов в операционной ране на протяжении всего хирургического вмешательства, что позволяет удалять опухоли без повреждения окружающих тканей.

Преимущества трансназальной хирургии аденом гипофиза позволяет осуществить доступ к аденоме гипофиза через естественные носовые ходы и основную пазуху без трепанации черепа и травмы головного мозга, что в результате приводит к минимизации числа и степени выраженности послеоперационных осложнений, к более короткому послеоперационному периоду с лучшей послеоперационной реабилитацией.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2018

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» апреля 2019 года
Протокол №62

Акромегалия — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина — СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфофункционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [1].

Дата разработки/пересмотра протокола:2013 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

ВСМП высокоспециализированная медицинская помощь
ПМСП первичная медико-санитарная помощь
ОГТТ оральный глюкозотолерантный тест
СТГ соматотропный гормон
ИФР – 1 инсулиноподобный фактор роста
КТ компьютерная томография
МРТ магнитно-резонансная томография
ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи, нейрохирурги, врачи общей практики, терапевты, невропатологи, окулисты

Категория пациентов: взрослые

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая клиническая практика

I. По этиологическому принципу:
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)
Эктопическая секреция гормона роста:
— эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
-экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)
Эктопическая секреция соматолиберина:
— эндокраниальная (гамартомы, ганглиоцитомы)
— экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)
Синдромы генетических нарушений:
— синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
— синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
— комплекс Карни
— изолированная семейная низкорослость

II. По морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
— плотногранулированная
— редкогранулированная
Плюригормональная опухоль гипофиза:
— Продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
— Продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)
— По размеру — микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).
— По характеру роста — эндоселлярная, экстраселлярнаяс пара — или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями), инфраселлярная, гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии; прогрессирующее и торпидное течение.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Жалобы:

  • укрупнение черт лица, кистей и стоп;
  • длительные головные боли;
  • ночные апноэ;
  • повышение артериального давления;
  • артропатии; нарушение менструального цикла;
  • бесплодие.

Анамнез: как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет.

  • нарушение менструального цикла, галакторея, снижение либидо, потенции
  • нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет

физикальное обследование:
Основные клинические проявления:

  • изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг, верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков – диастема, увеличение конечностей).
  • увеличение внутренних органов – спланхномегалия
  • себорея, гипергидроз, акне
  • признаки объемного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов
  • парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
  • артериальная гипертензия, кардиомегалия
  • склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные исследования:

  • биомический анализ крови: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия
  • уровень ИРФ-1 в крови. Его можно измерять в любое время дня, пребывание натощак не обязательно (УД — В).

При интерпретации показателя ИРФ-1 необходимо учитывать, что при беременности возможно его ложное повышение вследствие выработки плацентой большого количества малых молекул СТГ с достаточной биологической активностью.
Ложное снижение уровня ИРФ-1 может быть при системных заболеваниях, обширных ожогах и абдоминальных хирургических вмешательствах, печеночной и почечной недостаточности, хроническом недоедании, сахарном диабете. В случае некомпенсированного сахарного диабета у пациента с клиническими симптомами акромегалии требуется повторное определение уровня ИРФ-1 после компенсации углеводного обмена.

Читайте также:  Акромегалия лечение после операции

При высоком уровне ИРФ-1 необходимо:

  • исследование уровня гормона роста на фоне ОГТТ (75 г глюкозы per os с определением уровня СТГ каждые 30 минут в течение 2-х часов). В норме показатели СТГ после нагрузки глюкозой в любой из 4 точек — менее 1 нг/мл.
  • определение уровня пролактина с целью выявления смешанной (СТГ/ПРЛ-секретирующей) аденомы гипофиза
  • исследование уровней АКТГ, кортизола, ТТГ, св.Т4, ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, осмоляльности плазмы и/или относительной плотности мочи, особенно в случае макроаденомы (УД — А) в целях исключения гипопитуитаризма.

Инструментальные исследования:

  • компьютерная/магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастным усилением;
  • ПЭТ при подозрении на наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин;
  • Измерение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости (норма у мужчин до 21 мм, у женщин — до 20 мм);
  • осмотр глазного дна;
  • периметрияГолдмана.

Показания для консультации специалистов:

  • окулист — оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов;
  • нейрохирург -решение вопроса о целесообразности оперативного лечения;
  • онколог — исключение новообразований прямой кишки.

Диагностический алгоритм:

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Внегипофизарная акромегалия Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГГТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Секреция СТГ и ИФР-1 повышена.
Аденома гипофиза не выявлена
Акромегалоидизм Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
Гипотиреоз Клинические проявления акромегалии Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением
ТТГ, свТ3, свТ4
ТТГ ↑ Т4↓
Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
Пахидермо-периостоз Клинические проявления акромегалии+ изменения кожи, суставов Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления
Болезнь Педжета Клинические проявления акромегалии+ изменения костей и суставов Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления
Синдром Мак-Кьюна- Олбрайта Клинические проявления акромегалии + костно-фиброзная дисплазия, локальная дерматопатия, изменения внешности Уровень ИФР 1 и СТГ в ходе ОГТТ, МРТ гипофиза с контрастным усилением Уровень ИФР-1 в норме.
Аденома гипофиза не выявлена
+ дополнительные клинические проявления

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯНА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение
Соблюдение диеты (преобладание в рационе продуктов, содержащих медленноусвояемые углеводы), щадящий режим

Медикаментозное лечение:
Цели лечения:

  • ликвидация (или блокирование) источника гиперсекреции СТГ;
  • нормализация или снижение до безопасного уровня секреции СТГ и ИФР-1;
  • устранение клинических симптомов заболевания;
  • улучшение качества жизни пациентов.

Консервативная терапия чаще применяется как дополнение к хирургическому и (или) лучевому лечению. Проводится длительно, часто пожизненно.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения);

Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
Аналоги соматостатина длительного действия Ланреотид 60 – 120 мг 1 раз в 28 дней, п/к А
Аналоги соматостатина длительного действия Октреотид 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м А
Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
агонисты дофамина бромкриптин Внутрь
от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема
Эффективно снижает секрецию СТГ только у 10% пациентов
агонисты дофамина каберголин Внутрь
в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно
нормализует секрецию СТГ только у 30% пациентов

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:
При лечении аналогами соматостатина длительного действия

  • эффективность лечения аналогами соматостатина длительного действия должна контролироваться каждые 3-4 месяца (ИФР-1 или ОГТТ с определением СТГ). При недостаточной эффективности доза препарата увеличивается или терапия усиливается дополнительными препаратами.
  • для решения вопроса о целесообразности дальнейшего медикаментозного лечения у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии, через 1-2 года после начала терапии необходимо на 1–2 месяца прервать ее и определить уровень ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 без медикаментозной терапии возможно прекращение лечения.
  • УЗИ контроль печени, желчных путей — 1 раз в год.

У пациентов, получивших лучевую терапию:

  • 1 раз в год проводится определение ТТГ, Т4, кортизола, половых гормонов для выявления гипопитуитаризма, при необходимости проводится гормональное лечение.
  • Наблюдение нейрохирурга
  • КТ или МРТ — контроль осуществляется через 6-12 месяцев после операции, в дальнейшем 1 раз в год.
  • Осмотр окулиста для контроля зрения 1 раз в год.
  • Диагностика и лечение осложнений акромегалии – сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИБС и др.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе

  • уменьшение выраженности или исчезновение ряда клинических признаков заболевания:
  • уменьшение головных болей, потливости;
  • смягчение черт лица, уменьшение размера кистей рук, стоп;
  • повышение трудоспособности;
  • восстановление репродуктивной функции.
  • Нормализации уровня ИРФ-1
  • Восстановление нормальной секреции СТГ, подтвержденное функциональными пробами
  • Восстановление полей зрения

Немедикаментозное лечение

Лучевая терапия [1]
Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия. Фракционная радиотерапия, как правило, назначается в дозе 160-180 рад 4-5 раз в неделю в течение 5-6 недельного периода в суммарной дозе 4500-5000 рад. Сроки наступления ремиссии после данного вида лучевой терапии — от 5 до 20 лет. (УД-В).
Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, киберг-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. При проведении облучения с помощью гамма-ножа созается концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60, на узком поле. Сроки наступления ремиссии при проведении стереотаксической радиохирургии — от 2 до 7 лет (УД — С).

Как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии:
— наличие абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению
— категорический отказ больного от оперативного вмешательства
— отсутствие эффекта, либо непереносимость медикаментозной терапии
(уровень доказательности рекомендаций С).

Как дополнительный метод:
— при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы и даже височные доли (уровень доказательности C).
— в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагопри-ятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий индекс пролиферации Ki-67, клеточная атипия) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ.
(уровень доказательности C)
— пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо имеющим серьезные противопоказания к проведению данного вида лечения (уровень доказательности C).

Медикаментозное лечение

Цели лечения:

  1. Нормализация гормональных показателей [1]:

Целевые значения на основе мета-анализа [8]
— СТГ ≤ 2,5 нг/мл (≤ 1 мкг/л при высокочувствительном методе определения) – при лечении длительно действующими аналогами соматостатина
— минимальный уровень СТГ/ОГТТ

Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
Аналоги соматостатина длительного действия Ланреотид 60 – 120 мг 1 раз в 28 дней, п/к А
Аналоги соматостатина длительного действия Октреотид 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м А
Фармакологическая группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
агонисты дофамина бромкриптин Внутрь
от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема
эффективно снижает секрецию СТГ только у 10% пациентов
агонисты дофамина каберголин Внутрь
в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно
нормализует секрецию СТГ только у 30% пациентов

Хирургическое вмешательство
транссфеноидальная аденомэктомия под контролем нейронавигации. Транскраниальный доступ применяется редко.
Выбор оперативного метода определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. При необходимости последовательно применяются оба метода.

Дальнейшее ведение

  • после оперативного лечения и лучевой терапии пациент наблюдение у эндокринолога по месту жительства и при необходимости получение по показаниям патогенетической терапии.
  • послеоперационный мониторинг
  • Гормональный контроль эффективности назначенного лечения в раннем послеоперационном периоде (5-8 сутки) заключается в определении СТГ.
  • Через 3, 6 и 12 месяцев и далее 1 раз в квартал проводится определение ИФР-1 или СТГ в ходе ОГТТ. Уровни СТГ ˂0,4 мкг/мл (при использовании сверхчувствительных анализов) или ˂1 мкг/мл (при использовании чувствительных анализов) означает ремиссию;
  • В первые 1-10 суток проводится определение тропных гормонов Заместительная гормональная терапия должна начинаться с восполнения глюкокортикоидного дефицита. Назначение тиреоидных препаратов возможно не ранее, чем через 1-2 месяца.
  • У пациентов с медикаментозной ремиссией для определения остаточной функции гипофиза через 1-2 года после начала терапии рекомендуется на 1 – 2 месяца прервать лечение под контролем ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 лечение прекращается.
  • У пациентов, получающих аналоги соматостатина длительного действия — УЗИ контроль печени и желчных путей 1 раз в год.
  • У пациентов, получивших лучевую терапию, 1 раз в год проводится определение ТТГ, свТ4, АКТГ, кортизола, гонадотропных, половых гормонов, пролактина и при необходимости проводится заместительная гормональная терапия.
  • Наблюдение нейрохирурга, КТ и МРТ — через 6-12 месяцев.
  • Осмотр окулиста для контроля зрения 1 раз в год.
  • Диагностика и лечение осложнений акромегалии – сахарного диабета, артериальной гипертонии, ИБС и др.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе
Уменьшение выраженности или исчезновение:

  • головных болей, потливости, отечности лица, рук, ног
  • смягчение черт лица, уменьшение размера кистей рук, стоп
  • повышение трудоспособности
  • нормализация уровня ИРФ-1
  • восстановление нормальной секреции СТГ, подтвержденное функциональными пробами
  • восстановление полей зрения

Критерии ремиссии акромегалии [1,2,4,5]
Полная ремиссия

  • Отсутствие клинических признаков активности
  • СТГ базальный
  • Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ
  • Нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Отсутствие ремиссии

  • Имеются клинические признаки активности
  • Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л)
  • Повышенный уровень ИРФ-1.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:
1. Необходимость верификации диагноза акромегалии и определения тактики ведения плановая госпитализация в региональное эндокринологическое отделение.
2. Оперативное лечение (трансназальная аденомэктомия под контролем нейронавигации) — плановая госпитализация в профильныенейрохирургические отделения. Сроки госпитализации -в среднем от 14 до 21 дня.
3. Динамическое наблюдение и лечение осложнений акромегалии — плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое или терапевтическое отделение (5 — 14 дней)*
4. Проведение больному курса гамма-терапии (6-7 недель)

Показания для экстренной госпитализации
В отделение нейрохирургии:

  • резкое прогрессивное ухудшение зрения
  • нейропатия I,III, IV, VI пары черепно-мозговых нервов в течение последних 10-14 дней
  • кровоизлияние в опухоль

В отделение эндокринологии:

  • проявления гипо- и пангипопитуитаризма.

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
    1. 1) Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Акромегалия: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения» клинические рекомендации 2014, 37 стр. 2) Sh. Melmed, M.D. Bronstein, Ph. Chanson et all. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nature Reviews Endocrinology 14, Р. 552–561 (2018) 3) Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Эндокринология национальное руководство, Под. Ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А., Москва, «ГЭОТАР – Медиа», 2017,633 – 646. 4) Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С., Полонски К., П.Рид Ларсен. Эндокринология по Вильямсу. Нейроэндокринология, Москва, Рид Элсивер, 2010, 277 – 311. 5) Melmed S, Colao A, Barkan Aetal (2009) Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 94:1509–1517 6) Laurence Katznelson, John L.D. Atkinson, David M. Cook, Shereer Z. Ezzat, Amir H. Hamrahium, Karen K. Miller. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly – 2011 UPDATE. Endocrine Practice. Vol 17 (Suppl 4), July/ august, 2011. 7) Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, Donadille F, Loubes-Lacroix F, Cournot M, Bennet A, Caron P (2007) Долговременное (вплотьдо 18 лет) воздействиенагиперсекрециюГР/ ИФР-1 и величина новообразования при первичном приеме аналога соматостатина (SSTa) у пациентов с ГР. ClinEndocrinol (Oxf) 67:282–288 8) Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G (2006) Первичное лечение акромегалии с применением октреотидаLAR: длительное (до девяти лет) перспективное исследование эффективности препарата в регуляции активности заболевания и уменьшения новообразования. J. Clin. Endocrinol. Metab 91:1397–1403. 9) Holdaway I.M. et al., Eur J Endocrinol, 159:89-95,2008

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:

  1. Базарбекова Римма Базарбековна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», Председатель РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
  2. Досанова Айнур Касимбековна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», секретарь РОО «Ассоциация врачей-эндокринологов Казахстана»;
  3. Даньярова Лаура Бахытжановна – кандидат медицинских наук, руководитель департамента послевузовского и дополнительного образования АО «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней», заведующая курсом эндокринологии;
  4. Раисова Айгуль Муратовна – кандидат медицинских наук, врач высшей категории, заведующая отделением терапии 1 АО «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней»;
  5. Сатбаева Эльмира Маратовна – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, зав. кафедрой фармакологии АО «Национальный медицинский университет».

Рецензенты:
Нурбекова Акмарал Асыловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии АО «Национальный медицинский университет».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

источник