Меню Рубрики

Нарушение обмена аминокислот альбинизм

РЕФЕРАТ по курсу «Биология» по теме: «Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена аминокислот: альбинизм, алкаптонурия..»

Изучением наследственных заболеваний человека занимается преимущественно медицинская генетика. В основе наследственных заболеваний лежат мутации — преимущественно хромосомные и генные, соответственно чему условно говорят о хромосомных болезнях и собственно наследственных (генных) болезнях. Мутация ведёт к нарушению синтеза определенного полипептида (структурного белка или фермента). В зависимости от того, какова роль этого полипептида в жизнедеятельности организма, у больного возникают нарушения (изменения фенотипа) локального или системного порядка.

Роль аминокислот для организма человека чрезвычайно велика. Аминокислоты являются основными структурными элементами белков, необходимы для синтеза иммуноглобулинов, гормонов, служат источником энергии. Каждый фермент или белок имеет специфические свойства и функции, которые определяют и регулируют сложные обменные процессы и развитие организма. Часть аминокислот не может синтезироваться в организме человека. Это незаменимые аминокислоты: триптофан, фенилаланин, метионин, лизин, лейцин, изолейцин, валин и треонин. В детском возрасте к их числу относится гистидин, т.к. организм ребенка не может синтезировать эту аминокислоту в необходимых для нормального роста количествах. Клетки растущих тканей содержат аминокислоты в высоких концентрациях, что является свидетельством высокой интенсивности процессов транспорта аминокислот через клеточные мембраны. Для обеспечения нормального роста и развития важно не только количество поступающих аминокислот, но и их соотношение. При избытке или недостатке аминокислот развиваются явления аминокислотного дисбаланса организма.

К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах. Клинические проявления наследственных болезней обмена веществ во многом определяются поражением нервной системы (особенно при нарушениях обмена аминокислот, липидов и кислых гликозамино-гликанов), что в свою очередь, усиливает имеющиеся нарушения и усугубляет тяжесть клинических проявлений заболевания. Для диагностики наследственных болезней важен анализ неврологических симптомов, особенно на ранних стадиях развития, и разграничение их от фенокопий-заболеваний ненаследственной природы со сходной клинической картиной. Важное практическое значение имеет выявление гетерозиготных носителей мутантного гена при наследственных болезнях. Причины нарушения обмена веществ, как правило, относятся к наследственному фактору, хотя они до конца еще не изучены. Основную роль регуляции внутриклеточного метаболизма выполняет генетически передаваемая информация. Если гены начинают мутировать, особенно те, которые кодируют синтезацию ферментов, развиваются дефекты обмена веществ. Также влияют на генные дефекты мутации транспортных и структурных белков, но в меньшей степени. Кроме этого причины нарушения обмена веществ могут быть связаны с патологическими изменениями в функции щитовидной железы, в работе гипофиза и надпочечников. Одной из причин может быть неправильный рацион питания человека, а также несоблюдение норм здорового образа жизни. Как переедания, голодания, так и фанатичная преданность новомодным диетам, непроверенным временем и диетологами, могут спровоцировать сбой в метаболизме. В связи с этим наблюдаются различные вариации наследственных заболеваний из-за возможных изменений в различных генах, контролирующих отдельные звенья обменного процесса. Например, в обмене аминокислоты фенилаланина наблюдается три генетически обусловленных блока, результатом которых являются заболевания фенилкетонурия, алкаптонурия и альбинизм.

Наследственные нарушения обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия) – это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови или моче. К наиболее распространенным нарушениям обмена аминокислот относятся: фенилкетонурия, алкаптонурия, цитруллинемия, гистидинемия, тирозинемия, глицинемия, цистиноз, охроноз, гипервалинемия, цитруллинурия и другие.

Все наследственные ферментопатии отличаются наличием скрытого периода, когда болезнь почти не проявляется клинически, но может быть выявлена на основании биохимических, хроматографических и молекулярно-генетических исследований. Первым клиническим проявлением, позволяющим заподозрить наличие первичной аминоацидопатии, является отставанием в психическом развитии ребенка. Однако степень его проявления может быть различной.

Алкаптонурия – нарушение обмена веществ вследствие генной мутации, когда ген, отвечающий за синтез оксидазы, не выполняет свою функцию. Это типично мужское заболевания, поражающее хрящевую ткань (позвоночник, суставы).

Алкаптонурия [alcaptonuria; алкаптон (гомогентизиновая кислота) + греч. uron моча]- врожденное отсутствие фермента – оксидазы гомогентизиновой кислоты, играющего существенную роль в процессе нормального расщепления аминокислот тирозина и фенилаланина. В норме гомогетинзиновая кислота образуется как промежуточный продукт в процессе обмена фенилаланина и тирозина. В дальнейшем гомогетинзиновавя кислота в тканях печени ферментативно расщепляется до фумаровой и ацетоуксусной кислот.

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая поступает в организм с пищей и самим организмом не синтезируется. Заболевание, возникающее в результате нарушения обмена фенилаланина и тирозина. В связи с отсутствием необходимого фермента нарушается процесс образования кислот, в результате чего могут поражаться суставы. При этом они деформируются, и нарушается их двигательная активность, из-за разрушения хрящевой ткани. Также отмечается, что кислоты накапливаются в организме и в большом количестве выделяются с мочой. Заболевание редкое. Алкаптонурия встречается в Доминиканской республике, Чехословакии, Германии, США, Индии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. При этом обмен тирозина достигает лишь стадии гомогентизиновой кислоты, которая из-за врожденного недостатка фермента – кислой оксидазы, расщепляющего ее бензольное ядро, дальнейшей трансформации не подвергается и откладывается в коже, костях, хрящах, склере и в других органах, а также выделяется с мочой. В результате окисления гомогентизиновая кислота превращается в меланиноподобный пигмент неизвестной структуры. Аккумуляция кислоты и отложения пигмента в хрящах и других соединительнотканных структурах определяют развитие симптомокомплекса, известного как охроноз: темно-коричневый оттенок кожи и глаз, а также приводит к прогрессирующему поражению суставов, особенно позвоночника. Впервые заболевание описал Скрибониус в 1584 году. В 1859 году немецкий химик Бедекер назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее потемнение мочи при соприкосновении с воздухом в результате окисления гомогетензиновой кислоты, что приводит к образованию темного пигмента – алкаптона. Болезнь представляет значительный исторический интерес, поскольку именно на основе ее изучения Гаррод выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях. (1909).

Алкаптонурию можно легко распознать еще в младенческом возрасте из-за характерного окрашивания пеленок. На пеленках, смоченных мочой ребенка, остаются темные пятна, а при отстаивании она быстро чернеет, вследствие окисления содержащейся в ней гомогетензиновой кислоты. Патология обычно обнаруживается в грудном возрасте, но в некоторых случаях темная моча не выявлялась до 2-го или 3-го 10-летия жизни. Частота – 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено. Лечение в детском возрасте не проводится. Взрослым рекомендуется принимать в больших дозах витамин С.

Медленное накопление черного полимера гомогентизиновой кислоты в хряще и других мезенхимальных тканях приводит к черному окрашиванию (алкаптонурический охроноз) щек, носа, склер, ушей, что выявляется к середине жизни. Дегенеративные изменения в пигментированном хряще приводят к развитию артрита примерно у половины больных алкаптонурией старшего возраста. Дефекты соединительной ткани связаны с ингибированием фермента лизилгидроксилазы гомогентизиновой кислоты. Дефект может быть бессимптомным. Моча дает положительную реакцию с реактивом Фелинга и Бенедикта. В отличие от этого темная моча при отравлении фенолом и при меланотических опухолях не обладает такой восстановительной активностью.

Кожные проявления характеризуются развитием выраженной пигментации над скуловой частью лица, в подмышечных впадинах и на гениталиях. Отложения пигмента можно обнаружить также в склере. Иногда пигментация принимает распространенный характер. Больные отмечают общую слабость. В более поздние сроки пигмент откладывается в хрящах, почках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, придатках яичка. Отложение пигмента наблюдается и в сердечной мышце, клапанах сердца, эндотелии сосудов. В связи с поражением хрящей суставов после 20-30 лет жизни и позже развивается их деформация. Чаще поражаются большие суставы плечевые, коленные, а также позвоночник. Лечение алкаптонурии симптоматическое: назначается диета с низким содержанием белка. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено. В нормальных условиях гомогентизиновая кислота в крови не определяется. Кроме этого, при нормальных условиях фермент n-оксифенилпируватоксигеназа (вместе с витамином С) превращает n-оксифенилпируват, образованный из тирозина, в гомогентизиновую кислоту. В почках гомогентизиновая кислота превращается в 4-метилацетоуксусную кислоту. Если по каким-то причинам этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты приводит к образованию хиноновых полифенолов (охронозных ферментов), которые выводятся почками и обусловливают темную окраску мочи. Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, из-за чего происходит нарушение синтеза коллагена, а охронозный фермент алкаптон не полностью выводится с мочой и откладывается в хрящевой и других видах соединительной ткани, вызывая их хрупкость. Такие изменения часто приводят к кальцификации и дегенеративному артриту позвоночника, суставов конечностей, пигментации склер и хрящей ушных раковин. При этом гомогентизиновая кислота не переходит в малеилацетоуксусную кислоту (не происходит разрыва гидрохинонового кольца). При недостаточности фермента гомогентизиновая кислота появляется в крови и выводится из организма с мочой. Отмечается характерное потемнение мочи, особенно в щелочной среде. Алкаптонурии часто сопутствует почечнокаменная болезнь. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом.

Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Ген оксидазы гомогетинзиновой кислоты человека (HGD) локализован на длинном плече 3 хромосомы человека (3q 21-23). Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом.

Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней. Эти изменения протекают бессимптомно. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер, что связано с отложением в них депозитов гомогентезиновой кислоты. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. При алкаптонурии примерно у 20% больных развиваются изменения аортального клапана (редко — митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании. Наиболее информативным для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения гомогентизиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче. Для этого используется ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография. Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12-24 ч после пребывания её на воздухе. В этом случае происходит окисление алкаптона, что приводит к изменению цвета мочи (становится бурой или чёрной). Данные изменения происходят только при щелочных значениях рН мочи, поэтому при кислой реакции мочи необходимо её подщелачивание.

В ряде случаев диагноз алкаптонурия может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе их протезирования. Важно разграничить генетическую алкаптонурию от алкаптонурии при гиповитаминозе С. Последняя исчезает после назначения адекватной дозы аскорбиновой кислоты. Прогноз заболевания для жизни благоприятный.

Альбинизм – группа генетических заболеваний, характеризующихся дефицитом синтеза пигмента меланина. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Альбинизм — наследственный доминантный ферментный дефект тирозиназы — фермента, который катализирует превращение тирозина в диоксифенплаланип (ДОФА), промежуточный продукт на пути синтеза пигмента меланина, с одной стороны, и адреналина и норадрсналина — с другой. При альбинизме синтез гормонов не нарушен. Имеется дефект фермента в митохондриях меланобластов.

Существует классификация данного заболевания.

OCA (глазокожный альбинизм связан с дефицитом меланина в коже, волосах и глазах. ОСА-форма альбинизма подразделяется на две подгруппы – тирозин-дефицитную (OCA 1,альбинизм типа I) и тирозин-положительную (OCA 2, альбинизм типа II).

OCA 1 тирозин-дефицитный альбинизм обусловлен дефицитом каталитической активности тирозиназы и подразделяется на несколько подгрупп:

— Тип 1A- тирозин-отрицательная форма. Активность тирозиназы и биосинтез меланина полностью блокированы.

— Тип 1B – желтая форма. Активность тирозиназы и биосинтез меланина значительно снижены.

— Тип 1ts – температурочувствительная форма.

— Тип lll – минимально-пигментированная форма.

OCA 2 MIM 203200 тирозиназа-положительный альбинизм обусловлен аномальностью «P» полипептида, который, предположительно, осуществляет транспорт меланосомального тирозина. Это тирозиназа-позитивный альбинизм, получивший наибольшее распространение у африканцев и афроамериканцев. Частота этого заболевания в ЮАР составляет 1:4000, а в Нигерии – 1:P1100. Заболевание наследуется аутосомно-рецесивно и обусловлено мутациями в гене интегрального мембрального протеина Р, локализованного на хромосоие 15q11–q12 и содержащего 25 экзонов. Мажорной мутацией считают делецию 7-го экзона, на долю которой приходится около 60% всех случаев. Экспрессируемый геном белок локализован на мембране меланосом и осуществляет транспорт ионови , возможно, тирозина через мембрану. Для этой формы альбинизма характерно снижение пигментации кожи и волос. С рождения волосы светлые с золотистым оттенком и их пигментация может увеличиватся с возрастом. Кожа больных, как правило, светлая, но в отдельных случаях может быть коричневой. По мере роста больного пигментация кожи может увеличиваться, вследствии чего появляются родинки, однако, больные не загорают. Для этой формы альбинизма также характерно снижение пигментации сетчатки и амблиопия.

Читайте также:  Частичный альбинизм витилиго

OCA 3 brown. MIM 203290 этот вариант альбинизма появляется при снижении концентрации тирозиназа-связанного белка 1-го типа, ген которого локализован на хромосоме 9p23.основная функция этого белка заключается в стабилизации активности тирозиназы и обеспечении начального этапа синтеза ДГИКК –меланина( коричневого эумеланина). Заболевание встречается достаточно редко и его клинические проявления сходны с таковыми при OCA 1,альбинизм типа I, однако менее выражены. В волосах и коже новорожденного ребенка присутствует меланин и его количество может увеличиваться с возрастом. Больные загорают и имеют пигментные невусы. Поражение глаз менее выражено, чем при OCA 2, OCA 1.

OA1 – глазной альбинизм, сцепленный с полом. Ассоциирован с умеренной кожной гипопигментацией в сочетании с гипопигментацией радужной оболочки и ретины, а также фотофобией, нистагмом и стабизмом.

Причина альбинизма типа I – мутации гена тирозиназы. Альбинизм при рождении ребенка проявляется белыми волосами, светло-серыми глазами, молочно-белой кожей. У части лиц с альбинизмом типа I активность тирозиназы отсутствует полностью, и у них на всю жизнь сохраняется такой фенотип. У остальных со временем развивается частичная пигментация радужек, волос и кожи, степень которой зависит от расовой принадлежности. Однако при сравнении с родственниками первой степени альбиносы всегда выглядят более светлыми. Изменения глаз при полном альбинизме включают снижение остроты зрения, нистагм, светобоязнь ,нарушения бинокулярного зрения . Тяжесть поражения глаз соответствует степени гипопигментации кожи.

Причина альбинизма типа II – мутации гена OCA2. При рождении ребенка альбинизм типа II проявляется белыми волосами, светло-серыми глазами, молочно-белой кожей. Изменения глаз включают снижение остроты зрения, нистагм, светобоязнь, нарушения бинокулярного зрения. Тяжесть поражения глаз соответствует степени гипопигментации кожи. Активность тирозиназы составляет 20-30% от нормы. Иногда волосы таких больных имеют специфический платиновый цвет (платиновый и желтый вариант альбинизма). По мере роста ребенка цвет волос и кожи может становиться более интенсивным, у ряда больных появляются родинки и способность загорать. Некоторые типы мутаций в гене тирозиназы ассоциированы с симптомами, так называемого, температурочувствительного альбинизма. При этой форме заболевания отмечается разная интенсивность окраски волос на открытых и спрятанных под одеждой участках кожи. Так на голове и в подмышечных впадинах пигментация волос снижена или отсутствует, в то время как на разгибательных поверхностях рук и ног – волосы пигментированы. То есть синтез меланина происходит при воздействии низких температур и прекращается при их повышении.

Различают общий и местный альбинизм. При общем альбинизме кожа очень белая с повышенной чувствительностью к солнечным лучам, волосы светлые, иногда совсем белые, радужная и пигментная оболочки не окрашены, что приводит к светофобии. Может встречаться центральная скотома в результате чрезмерного освещения макулы. При местном или парциальном альбинизме наблюдается отсутствие пигмента в отдельной пряди волос в области лба. При гистологическом исследовании полное отсутствие меланобластов и меланоцитов. Причина – отсутствие фермента тирозиназы, необходимого для синтеза меланина. Проявляется депигментацией кожи, волос, радужки глаз одинаково для всех рас. Альбинизм представляет собой врожденное отсутствие кожного пигмента меланина, которое развивается при нарушении синтеза фермента тирозиназы, в результате чего прекращается образование меланина из тирозина. Выделяют несколько форм альбинизма — тотальный, неполный и частичный альбинизм.

Тотальный альбинизм наследуется по аутосомно-рецессивному типу со средней частотой 1:10 000—20 000 новорожденных. С рождения у ребенка отмечается отсутствие окрашивания кожи, волос и радужной оболочки глаз, из-за отсутствия пигмента в тканях глаза зрачки кажутся красными. Эти проявления сопровождаются сухостью кожи, нарушением потоотделения, иногда недостаточным или, напротив, избыточным оволосением, особенно на открытых участках. У детей легко возникают солнечные ожоги, выражена светобоязнь, нередко диагностируются сходящееся косоглазие, снижение остроты зрения. Часто развиваются иммунодефицит (частые инфекционные заболевания), сопутствующие пороки развития других органов и систем, олигофрения. Неполный альбинизм наследуется аутосомно-доминантно, но в некоторых случаях наследование может происходить рецессивно. Активность тирозиназы снижена, но полной блокады ее синтеза нет. Наблюдается светлая окраска кожи, волос, радужки. Возможна светобоязнь, других дефектов и аномалий обычно не регистрируется. При нормальном метаболизме фенилаланина и тирозина (обе аминокислоты связаны между собой в обмене) образуется кожный черный пигмент меланин. Врожденное отсутствие этого пигмента в глазах, коже и волосах у лиц с альбинизмом обусловлено недостаточностью одного из ферментов метаболизма фенилаланина и тирозина. Болезнь вызывается невозможностью синтезирования тирозина и фенилаланина и имеет наследственную этиологию. Отсутствие фермента тирозиназы нарушает превращение тирозина в диоксифенилаланин, необходимый для образования меланина, кожного пигмента. Кожа таких детей молочно-белого цвета с белесо-желтоватыми волосами. При полном отсутствии меланина отмечаются просвечивание радужной оболочки, светобоязнь, судороги глазных мышц, в виде спонтанных движений глазных яблок. Интеллект обычно остается нормальным, хотя описывают случаи глухоты в сочетании с немотой, эпилепсией, умственной отсталостью. Прямые солнечные лучи у таких детей вызывают выраженное воспаление кожи. Лечения нет. Необходимо охранять ребенка от ожогов прямыми солнечными лучами. Частичный альбинизм наследуется по аутосомно-доминантному типу, распознается при наличии участков ахромии (бесцветных участков) на коже живота, лица, нижних конечностей, прядей седых волос. Лишенные пигмента пятна имеют неправильную форму, хорошо заметна граница между депигментированным участком и здоровой кожей, на поверхности этих измененных участков могут находиться мелкие, темно-коричневого цвета пятнышки. Вокруг очага депигментации кожа может быть более темного цвета, чем нормальная: образуется окружающий пятно коричневый ободок. Патологических изменений со стороны других органов или систем при полном альбинизме обычно не бывает, однако частичный альбинизм нередко сопутствует каким-либо иным наследственным синдромам (например, синдрому Чедиака—Хигаси и некоторым другим). Эффективных методов лечения альбинизма на настоящий момент нет. Рекомендуются применение солнцезащитных средств и ограничение пребывания под прямыми солнечными лучами, для придания коже желтоватого оттенка в косметических целях, для маскировки внешнего дефекта при тотальном и неполном альбинизме иногда назначают B-каротин. Необходимо наблюдение офтальмолога для предупреждения различных нарушений зрения и болезней глаз. У альбиносов образование и обмен адреналина не нарушаются, поэтому трудно предположить, что обмен тирозина тормозится на более ранних стадиях превращения (до стадии образования ДОФА). Вместе с тем наблюдают и такое патологическое состояние, при котором усиленно образуется меланин. Так, в процессе развития злокачественной опухоли — меланомы — значительная часть тирозина и фенилаланина используется клетками для синтеза меланина. Возникает дефицит этих аминокислот, что вызывает нарушение белкового обмена. L-ДОФА; катализирует три реакции в цепи биосинтеза меланина: 1) гидроксилирование l-тирозина, т.е. превращение тирозина в 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА, dopa) 2) окисление ДОФА в ДОФА-хинон; 3) окисление 5,6-диоксииндола в индол-5,6-хинон. Дофахинон в меланоцитах переходит в эумеланин путем последовательных спонтанных (неэнзиматических) реакций, включая циклизацию и окислительную полимеризацию. На ранних стадиях дофахинон проходит внутримолекулярную циклизацию, при которой аминогруппы образуют систему хинона, формируя лейкодопахинон, который окисляется до допохрома (Raper красный компонент). Допахром при физиологических условиях проходит реорганизацию и путем декарбоксилирования превращается в 5,6-дигидрохиндол и 5,6- дигидрохиндол-2-карбоксиловую кислоту. Синтезируемые соединения включаются в высокомолекулярный полимер эумеланин. Для переключения синтеза с эумеланина на феомеланин в меланоцитах необходимо наличие цистеина, содержащего реактивные сульфгидрильные группы, которые реагируя с допахиноном, образуют цистеинилдопа продукты. Метаболические пути ведущие к формированию эумеланин а и феомеланин а. Оба цикла начинаются с энзиматического превращения тирозина в дофа и дофахинон. Последующие пути зависят от биохимической среды пигментной клетки, которая находится под генетическим контролем. В эумеланин-формирующих меланоцитах дофахинон проходит классический путь меланогенеза, результатом которого является образование черного нерастворимого гетерополимера путем окислительного связывания различных индольных продуктов. В феомеланин-формирующих меланоцитах переключение цикла приводит к образованию сульфгидрильного пигмента через SH-содержащие компоненты, такие как цистеин. Цистеин реагирует с дофахином неэнзиматически, формируя цистеинилдофа, который легко превращается в бензотриазин путем окислительной циклизации цистеинильных остатков.

источник

Нарушение трансаминирования и окислительного дезаминирования.Процессы трансаминирования и дезаминирования имеют универсальное значение для всех живых организмов и всех аминокислот: трансаминирование приводит к образованию аминокислот, дезаминирование — к их разрушению.

Сущность реакции трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется специфическими ферментами: аминотрансферазами или трансаминазами, кофакторами которых являются фосфорилированные формы пиридоксина (пиридоксальфосфат и пиридок-саминофосфат).

Нарушения реакции трансаминирования могут возникать по нескольким причинам: это прежде всего недостаточность пиридоксина (беременность, подавление сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующей витамин, торможение синтеза пиридоксальфосфата во время лечения фтивазидом). Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белков (голодание, тяжелые заболевания печени). Если в отдельных органах возникает некроз (инфаркт миокарда или легких, панкреатит, гепатит и др.), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение их активности в крови при данной патологии является одним из диагностических тестов. В изменении скорости трансаминирования существенная роль принадлежит нарушению соотношения между субстратами реакции, а также гормонам, особенно гликокортикоидам и гормону щитовидной железы, оказывающим стимулирующее влияние на этот процесс.

Угнетение окислительного дезаминирования, приводящее к накоплению неиспользованных аминокислот, может вызвать повышение концентрации аминокислот в крови — гипераминоацидемию. Следствием этого является усиленная экскреция аминокислот почками (аминоацидурия) и изменение соотношения отдельных аминокислот в крови, создающие неблагоприятные условия для синтеза белковых структур. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этой реакции (недостаток пиридоксина, рибофлавина, никотиновой кислоты; гипоксия; белковая недостаточность при голодании).

Нарушения декарбоксилирования.Являясь очень важным, хотя и не универсальным, направлением белкового обмена, декарбоксилирование протекает с образованием CO2 и биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются только некоторые аминокислоты: гистидин — с образованием гистамина, тирозин — тирамина, 1-глутаминовая кислота — γ-аминомасляной кислоты, 5-гидрокситриптофан — серотонина, производные тирозина (3,4-диоксифенилаланин) и цистина (1-цистеиновая кислота) — соответственно 3,4-диоксифенилэтиламина (дофамин) и таурина.

Биогенные амины, как известно, обладают специфической биологической активностью и увеличение их количества может вызвать ряд патологических явлений в организме. Причиной такого увеличения может быть не только усиление декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но и угнетение окисления аминов и нарушение их связывания белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии и деструкции тканей (травмы, облучение и др.) ослабляются окислительные процессы, что способствует усилению декарбоксилирования. Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительное нарушение местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервного аппарата.

Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот.Прохождение аминокислот через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Клиническая картина такого заболевания определяется, во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Таких генетически обусловленных нарушений обмена аминокислот известно довольно много; все они наследуются рецессивно. Некоторые из них представлены в табл. 4.

Таблица 4 Наследственные нарушения аминокислот, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов
Аминокислота Фермент Клиническое проявление
Фенилаланин Фенилаланингидроксилаза Фенилкетонурия Фенилпировиноградная олигофрения
Тирозин Оксидаза n-гидроксифенилпировиноградной кислоты Алкаптонурия
Оксидаза гомогентизиновой кислоты Тирозиноз
Тирозиназа Альбинизм
Аргинин Ксантиноксидаза Ксантинурия
Аргининсукциназа Аргининсукцинатурия

Нарушения обмена фенилаланина. Фенилаланин в норме необратимо окисляется в тирозин. Если же в печени нарушается синтез необходимого для этого фермента фенилаланингидроксилазы (схема 14, блок а), то окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот — развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови, тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые же месяцы жизни ведет к тяжелому поражению центральной нервной системы и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Кроме того, при увеличенной выработке фенилпировиноградной кислоты тормозится активность фермента (дофамингидроксилазы), необходимого для образования катехоламинов (адреналина, норадреналина). Поэтому тяжесть наследственного заболевания определяется комплексом всех этих нарушений.

Установить болезнь можно с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зеленая окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится специальное лечение, которое заключается в постоянном, но осторожном (контроль за аминокислотным составом крови) ограничении поступления фенилаланина с пищей.

Нарушения обмена тирозина. Обмен тирозина осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (см. рис. 14.9, блок 6) первая, а также тирозин выделяются с мочой. Это нарушение носит название тирозиноза. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (см. рис. 14.9, блок в), развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота «не успевает» появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками. При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови проникает в ткани — хрящевую, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей, носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего вещества кожи и волос — меланина. Если превращение тирозина в меланин уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (см. рис. 14.9, блок д), возникает альбинизм.

Читайте также:  Признаки заболевания альбинизма

Наконец, тирозин является предшественником тироксина. При недостаточном синтезе фермента, катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом (см. рис. 14.9, блок г), нарушается образование гормонов щитовидной железы.

Нарушения обмена триптофана. Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов — никотинамидадениндинук-леотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

источник

Механизм возникновения наследственных нарушений обмена аминокислот (фенилкетонурия, альбинизм,алкаптонурия)

В-окисление жирных кислот.

окисление жирных кислот протекает в печени, почках, скелетных и сердечной мышцах, в жировой ткани.

Первая стадия β-окисления — дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием β-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция 1: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента наэлектронпереносящий флавопротеин Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы при С-3 в карбонильную группу (реакция [3]:дегидрирование). На четвертой стадии активированная β-кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (β-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты.

10. Холестерин, биологическое значение. Биосинтез холестерина до меваловои кислоты.

Холестери́н — органическое соединение, природный жирный (липофильный) спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов, за исключением безъядерных (прокариоты). Нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. Около 80% холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), остальные 20% поступают с пищей. 80% холестерина в организме свободные, а 20% — связанные. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов, включая кортизол, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормонатестостерона, играет важную роль в деятельности нервной и иммунной системы. Биосинтез :

Патологии липидного обмена.

Нормальное содержание общих липидов в сыворотке крови составляет 4-8 г/л. Увеличение общих липидов называется гиперлипемией.
Высокое содержание липидов отмечается при сахарном диабете и голодании, когда гиперлипемия вызвана усиленной мобилизацией из жировых депо жира, необходимого для утоления «энергетического голода» клеток организма. Особенно высоких цифр достигают липиды сыворотки крови при липоидном нефрозе. При этом заболевании отмечается появление липидов в моче – липурия.
Уменьшение содержания липидов сыворотки крови – гиполипемия – отмечается при тяжелых поражениях печени (циррозах) и при гипертиреозе вследствие повышенного окисления жиров.
Триацилглицерины (нейтральные жиры) – нормальное содержание в сыворотке крови составляет 0,27-1,65 ммоль/л. Увеличение их содержания наблюдается при ожирении, нефрозе, диабете, атеросклерозе, гипофункции щитовидной железы параллельно с увеличением общих липидов.
Фосфолипиды – нормальное содержание в сыворотке крови составляет 1,9-4,9 ммоль/л. Повышенное содержание фосфолипидов отмечается при тех же заболеваниях, которые сопровождаются увеличением триацилглицеринов. Уменьшением уровня фосфолипидов сопровождаются тяжелые формы острого гепатита и жировая дистрофия печени, так как именно в печени происходит образование фосфолипидов.
Холестерин. Его содержание в сыворотке крови зависит от возраста. У детей составляет 3,6-3,9 ммоль/л, у пожилых людей – 3,9-6,5 ммоль/л. Увеличение содержания холестерина – гиперхолестеринемия – наблюдается при диабете, липоидном нефрозе, атеросклерозе, механической желтухе, гипофункции щитовидной железы. Особенно высокое содержание холестерина отмечается при наследственной гиперхолистеринемии, когда нарушены процессы регуляции синтеза и распада холестерина.
Снижение содержания холестерина – гипохолестеринемия сопровождает острый панкреатит, острые инфекционные заболевания, туберкулез легких, гиперфункцию щитовидной железы. Особую диагностическую ценность имеет определение холестерина при гепатитах. В начальной стадии заболевания содержание холестерина увеличивается, а затем падает ниже нормы.

12. Эикозаноиды. Пути образования и биологическая роль в организме.Эйкозаноиды большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности.Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота. Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в неё соответствующих жирных кислот.Выделяют три основные группы эйкозаноидов:простогландины, тромбоксаны, леикотриены. Пути образования из арахидоновои кислоты:

Роль эикозаноидов: Эйкозаноиды участвуют во многих процессах: регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

13. Биологическая ценность белков, потребность в белке и аминокислотах. Азотистыи баланс и его виды. Биологическая ценность белков. Определяется следующими критериями:1.Чем ближе аминокислотный состав пищевого белка к аминокислотному составу беков тела, тем выше его биологическая ценность.2.В составе белка должны быть все незамеимые аминокислоты: вал, илей, лей, лиз, мет, тре, три, фен. Исключение какой-либо незаменимой аминокислоты из пищи сопровождается развитием отрицательного азотистого баланса.3.В составе белка установлены пропорциональные величины незаменимых аминокислот, относительно триптофана, принятого за единицу, лиз-5, лей-4, вал-3,5.Недостаток в пище одной незаменимой аминокислоты ведет к неполному усвоению других аминокислот.Для человека наиболее ценны белки молока, яиц, мяса, т.к. их аминокислотный состав ближе к аминокислотному составу органов и тканей человека.Потребность в белках зависит от пола, веса, интенсивности труда и других факторов. Все эти факторы влияют на суточную потребность в белке(1-1.5г на кг веса) – общее количество белковой пищи, которую человек должен получить в течение светлого времени суток. Азотистый баланс – разница между введением с пищей азота и выведением его в виде конечных продуктов азотистого обмена.Различают 3 вида азотистого баланса:Положительный – количество выводимого из организма азота меньше количества азота, вводимого с пищей. Азот остается в организме и расходуется на синтез белков. Характерен для растушего организма и во время беременности.Отрицательный – количество выделяемого азота превышает количество азота, поступающего в течение суток. Встречается при голодании, белковой недостаточности, тяжелых заболеваниях, когда происходит интенсивный распад белков тела. Отрицательный азотистый баланс наблюдается у пожилых людей.

Азотистое равновесие – количество азота выводимого из организма, равно количеству получаемого с пищей азота. Характерно для здорового взрослого человека.

14. Переваривание и всасывание белков в ЖКТ. В желудке имеются все условия для переваривания белков. Во-первых, в желудочном соке содержится активный фермент пепсин. Во-вторых, благодаря наличию в желудочном соке свободной соляной кислоты для действия пепсина создается оптимальная pH среды. Чистый желудочный сок имеет кислую среду (pH 0,9-1,6), а оптимум pH действия пепсина равен 1,5-2,5. Следует особо указать на существенную роль соляной кислоты в переваривании белков: она переводит неактивный пепсиноген в активный пепсин, создает оптимальную среду для действия пепсина, в присутствии свободной НС1 происходят набухание белков (увеличение поверхности соприкосновения фермента с субстратом), частичная денатурация и, возможно, гидролиз пищевых белков.

Пепсин гидролизует преимущественно пептидные связи, образованные аминогруппами ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин). Он расщепляет практически все природные белки. Исключение составляют некоторые кератины, протамины, гистоны и мукопротеиды. Дальнейшее превращение белков пищи осуществляется в тонком кишечнике, где на белки действуют ферменты панкреатического и кишечного соков. В поджелудочной железе вырабатываются три белковых фермента: трипсин, химотрипсин и карбоксипептидаза. Первые два фермента действуют на белки аналогично пепсину, но в отличие от него они разрывают другие внутренние пептидные связи. Кроме того, они активны в слабощелочной среде (оптимум pH действия их составляет 7,2-7,8). Благодаря гидролитическому действию всех трех эндопептидаз (пепсина, трипсина, химотрипсина) на белки образуются различной длины пептиды и некоторое количество свободных аминокислот. Дальнейший гидролиз пептидов до свободных аминокислот осуществляется под влиянием группы ферментов — пептидаз.

Продукты гидролиза белков всасываются в желудочно-кишечном тракте в основном в виде свободных аминокислот. Кинетика всасывания аминокислот в кишечнике в опытах in vivo и in vitro свидетельствует о том, что аминокислоты, подобно глюкозе, всасываются свободно с ионами натрия.

15. Пути использования аминокислот в организме: декарбоксилирование, образование биогенных аминов.

В организме человека содержится около 100 г свободных аминокислот, которые образуют его аминокислотный фонд. Этот фонд постоянно пополняется за счёт поступления новых молекул аминокислот взамен тех, которые были использованы в метаболических процессах. Процесс отщепления карбоксильной группы аминокислот в виде СO2 получил название декарбоксилирования. Несмотря на ограниченный круг субстратов , подвергающихся декарбоксилированию в животных тканях, образующиеся продукты реакции обладают сильным фармакологическим действием на множество физиологических функций человека и животных.

В живых организмах открыто четыре типа декарбоксилирования аминокислот.

1.α-Декарбоксилирование. 2.ω-Декарбоксилированне, характерное для микроорганизмов3.Декарбоксилирование, связанное с реакцией трансаминирования: 4.Декарбоксилирование, связанное с реакцией конденсации двух молекул

Превращения аминокислот, вызванные деятельностью микроорганизмов кишечника, получили общее название гниения белков в кишечнике. Так, в процессе постепенного и глубокого распада серосодержащих аминокислот (цистина, цистеина и метионина) в кишечнике образуются сероводород (H2S) и метилмеркаптан (CH3SH). Диаминокислоты, в частности орнитин и лизин, подвергаются процессу декарбоксилирования с образованием протеиногенных аминов. Из ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина и триптофана при аналогичном бактериальном декарбоксилировании образуются соответствующие биогенные амины: фенилэтиламин, парагидроксифенилэтиламин (или триптамин) и индолилэтиламин (триптамин). После всасывания эти продукты через воротную вену попадают в печень, где они подвергаются обезвреживанию В печени аминокислоты используются не только для синтеза собственных белков и белков плазмы крови, но также для синтеза ряда специфических азотсодержащих соединений

Накопление биогенных аминов может отрицательно сказаться на физиологическом статусе и вызывать ряд серьезных нарушений в организме. Однако органы и ткани как и целостный организм располагают специальными механизмами обезвреживания биогенных аминов.

16. Дезаминирование, пути использования безазотистых остатков. Доказано существование четырех типов дезаминирования аминокислот (отщепление аминогруппы). Выделены соответствующие ферментные системы, катализирующие эти реакции, и идентифицированы продукты распада. Во всех случаях NH2-группа аминокислоты освобождается в виде аммиака:

Помимо аммиака, продуктами дезаминирования являются жирные кислоты, оксикислоты и кетокислоты. Большая часть безазотистых остатков аминокислот превращается в пируват либо непосредственно (Ала, Сер), либо в результате более сложного пути, превращаясь вначале в один из метаболитов ЦТК. Затем в реакциях цитратного цикла происходит образование оксалоацетата, который превращается в фосфоенолпируват. Из фосфоенолпирувата под действием пируваткиназы образуется пируват. Пируват подвергается окислительному декарбоксилированию и превращается в ацетил-КоА, который окисляется в ЦТК до СО2 и Н2О с выделением энергии. Такой путь проходят преимущественно аминокислоты пищи.

17. Трансаминирование аминокислот. Диагностическое значение определения активности трансаминаз в организме.

Под трансаминированием подразумевают реакции межмолекулярного переноса аминогруппы (NH2) от аминокислоты на α-кетокислоту без промежуточного образования аммиака. При добавлении к гомогенату мышц глутаминовой и пировиноградной кислот образуются α-кетоглутаровая кислота и аланин без промежуточного образования аммиака; добавление аланина и α-кетоглутаровой кислоты соответственно приводило к образованию пировиноградной и глутаминовой кислот: Для клинических целей наибольшее значение имеют две трансаминазы — аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза, катализирующие соответственно следующие обратимые реакции:

Аспартат + α-Кетоглутарат ЩУК + Глутамат
Аланин + α-Кетоглутарат ПВ + Глутамат

В сыворотке крови здоровых людей активность этих трансаминаз в среднем составляет 15 и 20 единиц по сравнению с десятками и сотнями тысяч единиц в других органах и тканях. Поэтому органические поражения при острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся деструкцией клеток, приводят к выходу трансаминаз из очага поражения в кровь. При инфаркте миокарда уровень аспартатаминотрансферазы сыворотки крови уже через 3-5 ч после наступления инфаркта резко повышается, достигая 300-500 единиц.

18. Образование аммиака в организме и пути его обезвреживания. В организме человека подвергается распаду около 70 г аминокислот в сутки; при этом в результате дезаминирования, трансаминирования и окисления биогенных аминов освобождается большое количество аммиака, являющегося высокотоксичным соединением. Поэтому концентрация аммиака в организме должна сохраняться на низком уровне. Уровень аммиака в норме в крови не превышает 1-2 мг/л. Одним из путей связывания и обезвреживания аммиака в организме, в частности в мозге, сетчатке, почках, печени и мышцах, является биосинтез глутамина и аспарагина. Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. На долю мочевины приходится до 80-85% всего азота мочи.

19. Биосинтез мочевины как основнои механизм предотвращения накопления аммиака.Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. На долю мочевины приходится до 80-85% всего азота мочи.

суммарная реакция синтеза мочевины без учета промежуточных продуктов:

СО2 + NH3 + 3АТФ + 2Н20 + Аспартат —> Мочевина + 2 АДФ + + АМФ + Фумарат + 2 Фн + ФФн
ΔG° = — 40 кДж

20. Синтез креатинина, креатина, креатин-фосфата и их значение ждя организма.Реакция синтеза креатина протекает в две стадии. Первая стадия – биосинтез гуанидинацетата – осуществляется в почках при участии глицин-амидинотранс-феразы:

Вторая стадия синтеза креатина протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы:

Креатин подвергается фосфорилированию с образованием креатин-фосфата, который после дефосфорилирования(необратимая реакция) превращается в креатинин, выделяющийся с мочой.

Переваривание и всасывание нуклеопротеидов. Образование мочевой кислоты и патологии, связанные с ее синтезом

Переваривание нуклеопротеинов и всасывание продуктов их распада осуществляются в пищеварительном тракте. Под влиянием ферментов желудка, частично соляной кислоты, нуклеопротеины пищи распадаются на полипептидыи нуклеиновые кислоты; первые в кишечнике подвергаются гидролитическому расщеплению до свободныхаминокислот. Распад нуклеиновых кислот происходит в тонкой кишке в основном гидролитическим путем под действием ДНК- и РНКазы панкреатического сока. Продуктами реакции при действии РНКазы являются пуриновые и пи-римидиновые мононуклеотиды. В отношении дальнейшей судьбы мононуклеотидов существует два предположения. Считают, что мононуклеотиды в кишечнике под действием неспецифических фосфатаз (кислой и щелочной), которые гидролизируют фосфоэфирную связь мононуклеотида («нуклеотидазное» действие), расщепляются с образованием нуклеозидов и фосфорной кислоты и в таком виде всасываются. Согласно второму предположению, мононуклеотиды всасываются, а распад их происходит в клетках слизистой оболочки кишечника.

Читайте также:  Фиолетовый цвет глаз альбинизм

Образовавшиеся при гидролизе пуриновые нуклеозиды – аденозин и гуано-зин – подвергаются ферментативному распаду в организме животных вплоть до образования конечного продукта – мочевой кислоты, которая выводится с мочой из организма.

Повышенное выделение мочевой кислоты наблюдается при лейкемии, полицитемии, гепатитах и подагре. Содержание мочевой кислоты в моче повышается также при приеме ацетилсалициловой кислоты и ряда стероидных гормонов. Наряду с мочевой кислотой в моче всегда содержится небольшое количество пуринов экзо, и эндогенного происхождения.

Гормоны щитовидной железы.

Щитовидная железа состоит из множества особых полостей – фолликулов, заполненных вязким секретом – коллоидом. В состав коллоида входит особый йодсодержащий гликопротеин с высокой мол. массой – порядка 650000 (5000 аминокислотных остатков). Этот глико-протеин получил название йодтиреоглобулина. Он представляет собой запасную форму тироксина и трийодтиронина – основных гормоновфолликулярной части щитовидной железы. Помимо этих гормонов (биосинтез и функции которых будут рассмотрены ниже), в особых клетках – так называемых парафолликулярных клетках, или С-клетках щитовидной железы, синтезируется гормон пептидной природы, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови. Он получил название «кальцитонин». Биологическое действие кальцитонина прямо противоположно эффектупаратгормона: он вызывает подавление в костной ткани резорбтивных процессов и соответственно гипокальциемию и гипофосфатемию. Таким образом, постоянство уровня кальция в крови человека и животных обеспечивается главным образом паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином,

Химическая природа гормонов фолликулярной части щитовидной железы выяснена в деталях сравнительно давно. Считается установленным, что все йодсодержащие гормоны, отличающиеся друг от друга содержанием йода, являются производными L-тиронина, который синтезируется в организме из аминокислоты L-тирозина.

Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяется на множество физиологических функцийорганизма. В частности, гормоны регулируют скорость основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обменбелков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечнососудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям и др

Гипофункция щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит к развитию болезни, известной в литературе как кретинизм. Помимо остановки роста, специфических изменений кожи, волос, мышц, резкого снижения скорости процессов обмена, при кретинизме отмечаются глубокие нарушения психики; специфическое гормональное лечение в этом случае не дает положительных результатов.

Недостаточная функция щитовидной железы в зрелом возрасте сопровождается развитием гипотиреоидного отека, или микседемы (от греч. myxa – слизь, oedemo – отек). Это заболевание чаще встречается у женщин и характеризуется нарушением водно-солевого, основного и жирового обмена. У больных отмечаются слизистый отек, патологическое ожирение, резкое снижение основного обмена, выпадение волос и зубов, общие мозговые нарушения и психические расстройства. Кожа становится сухой, температура тела снижается; в крови повышено содержание глюкозы. Гипотиреоидизм сравнительно легко поддается лечению препаратами щитовидной железы.

Следует отметить еще одно поражение щитовидной железы – эндемический зоб. Болезнь обычно развивается у лиц, проживающих в горных местностях, где содержание йода в воде и растениях недостаточно. Недостаток йодаприводит к компенсаторному увеличению массы ткани щитовидной железы за счет преимущественного разрастаниясоединительной ткани,

Белки крови и их роль.

Из 9–10% сухого остатка плазмы крови на долю белков приходится 6,5–8,5%. Используя метод высаливания нейтральными солями, белки плазмы крови можно разделить на три группы:альбумины, глобулины и фибриноген. Нормальное содержание альбуминов в плазме крови составляет 40–50 г/л,глобулинов – 20–30 г/л, фибриногена – 2,4 г/л. Плазма крови, лишенная фибриногена, называется сывороткой.

Синтез белков плазмы крови осуществляется преимущественно в клетках печени и ретикулоэндотелиальной системы. Физиологическая роль белков плазмы крови многогранна.

1. Белки поддерживают коллоидно-осмотическое (онкотическое) давление и тем самым постоянный объем крови.

2. Белки плазмы принимают активное участие в свертывании крови..

3. Белки плазмы в известной мере определяют вязкость крови, 4. Белки плазмы принимают участие в поддержании постоянного рН крови, так как составляют одну из важнейшихбуферных систем крови.

5. Важна также транспортная функция белков плазмы крови: соединяясь с рядом веществ (холестерин, билирубин и др.),.

6. Белки плазмы играют важную роль в процессах иммунитета (особенно это касается иммуноглобулинов).

7. В результате образования с белками плазмы недиализируемых комплексов поддерживается уровень катионов вкрови. 8. Наконец, белки плазмы крови могут служить резервом аминокислот.

Альбумины. На долю альбуминов приходится более половины (55–60%)белков плазмы крови человека. Мол. масса альбумина около 70000. Сывороточные альбумины сравнительно быстро обновляются (период полураспада альбуминов человека 7 дней).

Известно, что концентрация альбуминов в сыворотке ниже 30 г/л вызывает значительные изменения онкотического давлениякрови, что приводит к возникновению отеков. Альбумины выполняют важную функцию транспорта многих биологически активных веществ (в частности, гормонов). Они способны связываться с холестерином, желчными пигментами. Значительная часть кальция в сыворотке крови также связана с альбуминами.

Глобулины. Сывороточные глобулины при высаливании нейтральными солями можно разделить на 2 фракции – эуглобулины и псевдоглобулины. Фракция эуглобулинов в основном состоит из γ-глобулинов, а фракция псевдоглобулинов включает α-, β- и γ-глобулины, которые при электрофорезе, особенно в крахмальном или полиакриламидном геле, способны разделяться на ряд подфракций. α- и β-Глобулиновые фракции содержатлипопротеины, а также белки, связанные с металлами. Большая часть антител, содержащихся в сыворотке, находится во фракции γ-глобулинов. При снижении уровня белков этой фракции резко понижаются защитные силыорганизма.

Гиперпротеинемия – увеличение общего содержания белков плазмы. Диарея у детей, рвота при непроходимости верхнего отдела тонкой кишки, обширные ожоги могут способствовать повышению концентрации белков в плазме крови. Гипопротеинемия, или уменьшение общего количества белка в плазме крови, наблюдается главным образом при снижении уровня альбуминов. Кроме того, гипопротеинемия может возникнуть при резко увеличенной проницаемости стенок капилляров, при белковой недостаточности (поражение пищеварительного тракта, карцинома и др.).

Образование токсинов в толстом кишечнике из аминокислот.

превращения аминокислот, вызванные деятельностью микроорганизмов кишечника, получили общее название «гниение белков в кишечнике».

Из ароматических аминокислот: фенилаланин, тирозин и триптофан – при аналогичном бактериальномдекарбоксилировании образуются соответствующие амины: фенилэтиламин, параоксифенилэтиламин (или тира-мин) и индолилэтиламин (триптамин). Кроме того, микробные ферменты кишечника вызывают постепенное разрушение боковых цепей циклических аминокислот, в частности тирозина и триптофана, с образованием ядовитых продуктов обмена – соответственно крезола и фенола, скатола и индола.

41Выяснение влияния желчи на активность липазы. Липаза-малоспецифический фермент, который действует на многие жиры при рН 9,0. Липаза гидролитически расщепляет жиры и в первую очередь эфирную связь в а-положении. ПРИНЦИП МЕТОДА: скорость действия липазы в отдельных порциях жира молока можно узнать по количеству жирных кислот, образующихся при гидролизе жира за определенный промежуток времени. Кол-во жирных к-т определяют титрованием щелочью в присутствии фенолфталеина.результаты выражают в мл титрованного раствора щелочи и строят график. ХОДЖ в два стакана наливают молоко и панкреатин. В 1 ст приливают воду, а в другой желчь и перемешивают. Потом добавляют фенолфталеин в каждую и титруют 0,05% рс-м едкого натра до слабо-розовой окраски. Помещают в термостат при 38 . и через каждые 10мин отбирают по 1 мл и титруют рс-м едкого натра в присутствии фенолфталеина. Повторяют 5 — 6 раз. И строят график.

42.эмульгирование жиров.Эмульгирование жиров в кишечнике осуществляется при участии солей желчных кислот. Основное переваривание жиров происходит в тонком кишечнике. Соли желчных кислот адсорбируются в присутствии небольших количеств свободных жирных кислот и моноглицеридов на поверхности капелек жира в виде тончайшей пленки, препятствующей слиянию этих капелек.

В 5 пробирках помещают по 2 капли растительного масла и добавляют по 1 мл дистил воды. Затем 1-ую пробирку – 5 капель желчи, в 2-ую 5 капель р-ра едкого кали, в 3-ую 5 капель р-ра углекислого натрия, в 4-ую 5 капель р-ра белка, в 5-ую 5 капель воды. Пробирку встряхивают и наблюдают образование устойчивой эмульсии во всех пробирках кроме 5.

43.определение свободных жирных кислот.в крови сод-ся свободных жирных кислот 640-880мкмоль/л. ПРИНЦИП МЕТОДА: медные соли жирных кислот способны образовывать с диэтилдитиокарбаматом натрия окрашенные комплексные соединения, интенсивность окраски которых пропорциональна концентрации свободных жирных кислот. ХОД: в 1-ю пр-ку вносят сыворотку крови, а в другую пальмитиновую кислоту в хлороформе. В обе пробирки доб-ют хлороформ и медного реактива. Пробирки закрывают и встряхивают в течении 3 мин. Содержимое центрифугируют при 3000об/мин в течение 15 мин. Смесь в пробирках разд-ся на три слоя: хлороформ, белок, вода. водную фазу удаляют, белковую пленку сдвигают на стенки пробирок =, а хлороформный слой переносят в пробирки и к это слою доб-ют р-р диэтилдитиокарбамата натрия в бутаноле и перемешивают. Содержимое своб.жир.кислот рассч-ют по формулеЕ пробы х 1000/Е стандарта х 0,5мкмоль/л

44.выделение холестерина из мозга. Холестерин и его эфиры встречаются в крови и различных тканях животных: в головном мозге, кожном сале, желчи. В мозге холестерин в норме содержится в свободном виде. ХОД: в ступке растирают 1 грамм мозга с 2-3 частями гипса, затем тонким слоем распределяют на предметном стекле и высушивают при 60С. Высушенный с гипсом мозг соскабливают скальпелем и заливают хлороформом. Затем экстрагируют при комнатной температуре, постоянно встряхиваю, и затем экстракт фильтруют в сухую пр-ку. К экстракту приб-ют уксусный ангидрид и конц.серную к-ту. Наблюд-ся зеленое окрашивание .

45. определение наличия холестерола в крови. Клинико-диагностическое значене . Холестерин в присутс.уксусного ангидрида и смеси укс.и серной к-т даёт зелёное окрашивание. При нарушении жирового обмена хс может накапливаться в кроаи. Увеличение сод-я хс в крови (гиперхолистеринемия) наблюдается при атеросклерозе, сахарном диабете,механич.желтухе,нефрите, нефрозе, гипотиреозе. Понижение хс в крови (гипохолистеринемия) – при анемиях, голодании, туберкулезе,раковой кахексии,панкрематозной желтухе, поражении ЦНС,лихорад-х сост-ях,при введении инсулина

46. определение липопротеинов низкой плотности в крови. Большинство липидов находится в крови не в свободном состоянии, а в составе белково- липидных комплексов. ПРИНЦИП МЕТОДА: в основу метода положена способность липопротеидов осаждаться в присутствии хлорида кальция и гепарина, при этом изменяется мутность р-ра. По степени помутнения и судят о концентрации липопротеидов в сыворотке крови. Считают что гепарин способен образовывать с липопротеидами комплекс, который под действием хлорида

47. определение кетоновых тел в моче. Кетоновые тела — нормальный продукт липидного обмена. Значение кетоновых тел — энергетическое. Кетоз возникает при патологических состояниях, связанных с недостатком углеводов в тканях (сахарный диабет, голодание, мальабсорбция пищевых сахаров у детей младшего возраста, токсикозы беременности и др.). Кетоз сопровождается ацидозом тканей, что приводит к нарушению метаболизма. При этом определяется повышение уровня кетоновых тел в крови — кетонемия и появление их в моче — кетонурия. ПРИНЦИП МЕТОДА.Смесь нитропруссида Nа и аммиака при наличие кетоновых тел в тканях дает малиновое окрашивание. кальция выпадает в осадок.

В-окисление жирных кислот.

окисление жирных кислот протекает в печени, почках, скелетных и сердечной мышцах, в жировой ткани.

Первая стадия β-окисления — дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием β-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция 1: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента наэлектронпереносящий флавопротеин Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы при С-3 в карбонильную группу (реакция [3]:дегидрирование). На четвертой стадии активированная β-кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (β-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты.

10. Холестерин, биологическое значение. Биосинтез холестерина до меваловои кислоты.

Холестери́н — органическое соединение, природный жирный (липофильный) спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов, за исключением безъядерных (прокариоты). Нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. Около 80% холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), остальные 20% поступают с пищей. 80% холестерина в организме свободные, а 20% — связанные. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов, включая кортизол, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормонатестостерона, играет важную роль в деятельности нервной и иммунной системы. Биосинтез :

Патологии липидного обмена.

Нормальное содержание общих липидов в сыворотке крови составляет 4-8 г/л. Увеличение общих липидов называется гиперлипемией.
Высокое содержание липидов отмечается при сахарном диабете и голодании, когда гиперлипемия вызвана усиленной мобилизацией из жировых депо жира, необходимого для утоления «энергетического голода» клеток организма. Особенно высоких цифр достигают липиды сыворотки крови при липоидном нефрозе. При этом заболевании отмечается появление липидов в моче – липурия.
Уменьшение содержания липидов сыворотки крови – гиполипемия – отмечается при тяжелых поражениях печени (циррозах) и при гипертиреозе вследствие повышенного окисления жиров.
Триацилглицерины (нейтральные жиры) – нормальное содержание в сыворотке крови составляет 0,27-1,65 ммоль/л. Увеличение их содержания наблюдается при ожирении, нефрозе, диабете, атеросклерозе, гипофункции щитовидной железы параллельно с увеличением общих липидов.
Фосфолипиды – нормальное содержание в сыворотке крови составляет 1,9-4,9 ммоль/л. Повышенное содержание фосфолипидов отмечается при тех же заболеваниях, которые сопровождаются увеличением триацилглицеринов. Уменьшением уровня фосфолипидов сопровождаются тяжелые формы острого гепатита и жировая дистрофия печени, так как именно в печени происходит образование фосфолипидов.
Холестерин. Его содержание в сыворотке крови зависит от возраста. У детей составляет 3,6-3,9 ммоль/л, у пожилых людей – 3,9-6,5 ммоль/л. Увеличение содержания холестерина – гиперхолестеринемия – наблюдается при диабете, липоидном нефрозе, атеросклерозе, механической желтухе, гипофункции щитовидной железы. Особенно высокое содержание холестерина отмечается при наследственной гиперхолистеринемии, когда нарушены процессы регуляции синтеза и распада холестерина.
Снижение содержания холестерина – гипохолестеринемия сопровождает острый панкреатит, острые инфекционные заболевания, туберкулез легких, гиперфункцию щитовидной железы. Особую диагностическую ценность имеет определение холестерина при гепатитах. В начальной стадии заболевания содержание холестерина увеличивается, а затем падает ниже нормы.

Последнее изменение этой страницы: 2019-05-19; Нарушение авторского права страницы

источник