Меню Рубрики

Амилоидоз методическое пособие

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующихся отложением в органах и тканях особого белка фибриллярной структуры — амилоида. Клиническая картина амилоидоза многообразна, клиника зависит от вовлечения в патологический процесс того или иного органа, а определяющим в выборе лечебной тактики является установление причины его развития. В статье представлено клиническое наблюдение амилоидоза, ассоциированного с множественной миеломой. Особенностями данного клинического случая являются не верифицированная изначально нозологическая форма поражения сердца с ведущим синдромом сердечной недостаточности, рецидивирующее течение плеврита и отсутствие поражения почек в условиях доказанного амилоидоза. Диагностика вторичного AL-амилоидоза при множественной миеломе крайне затруднительна и основана на проведении гистологического и иммуногистохимического исследований костного мозга, секреции белка Бенс-Джонса λ. Наиболее эффективным методом лечения у пациентов молодого возраста являются протоколы терапии множественной миеломы (курсы VCD) для больных — кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с ее последующим выполнением.

Ключевые слова: AL-амилоидоз, множественная миелома, поражение сердца при амилоидозе, сердечная недостаточность.

Для цитирования: Загребнева А.И., Потешкина Н.Г., Кузнеченко Д.И., Бабак В.В. Системный амилоидоз, ассоциированный с множественной миеломой: клиническое наблюдение // РМЖ. 2018. №12(II). С. 107-109

Systemic amyloidosis associated with multiple myeloma: clinical observation
A.I. Zagrebneva 1,2 , N.G. Poteshkina 2 , D.I. Kuznechenko 1 , V.V. Babak 3

1 City Clinical Hospital, Moscow
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
3 Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow

An amyloidosis is a group of diseases characterized by the deposition in the organs and tissues of a particular protein of the amyloid fibrillar structure. The clinical picture of amyloidosis is diverse, the clinic depends on the involvement of a particular organ in the pathological process, and the determining factor in the choice of treatment tactics is to establish the cause of its development. The article presents a clinical case of amyloidosis associated with multiple myeloma. The features of this clinical case are presented as an initially uncertified nosological form of heart disease with the leading syndrome of cardiac insufficiency, a relapsing course of pleurisy and an absence of kidney damage under conditions of proven amyloidosis. Diagnosis of secondary AL-amyloidosis in multiple myeloma is challenging and is based on histological and immunohistochemical studies of the bone marrow, secretion of Bens-Jones λ-protein. The most effective treatment method in young patients is the protocols for the therapy of multiple myeloma (VCD courses) for patients-candidates for autologous transplantation of hematopoietic stem cells (auto-THSC) with its subsequent implementation.

Key words: AL-amyloidosis, multiple myeloma, heart disease in amyloidosis, cardiac insufficiency.
For citation: Zagrebneva A.I., Poteshkina N.G., Kuznechenko D.I., Babak V.V. Systemic amyloidosis associated with multiple myeloma: clinical observation // RMJ. 2018. № 12(II). P. 107–109.

В статье представлено клиническое наблюдение амилоидоза, ассоциированного с множественной миеломой. Особенностями данного клинического случая являются не верифицированная изначально нозологическая форма поражения сердца с ведущим синдромом сердечной недостаточности, рецидивирующее течение плеврита и отсутствие поражения почек в условиях доказанного амилоидоза.

Амилоидоз — группа заболеваний, для которых общим признаком является отложение в органах и тканях отсутствующего в норме особого белка фибриллярной структуры, названного амилоидом. Клиническая картина первичного амилоидоза многообразна и определяется преимущественным вовлечением в патологический процесс тех или иных органов — сердца, почек, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и др. Первыми симптомами являются слабость и потеря веса, но на этой стадии, до появления органных симптомов, диагноз устанавливается крайне редко.
Среди системных амилоидозов выделяют: АА, AL, ATTR, Ab2M-диализный амилоидоз. Одной из возможных причин развития AL-амилоидоза является множественная миелома, при которой аномальные клоны плазматических клеток костного мозга продуцируют амилоидогенные иммуноглобулины.
У больных с первичным амилоидозом содержание плазматических клеток в костном мозге повышено до 5–10% (в норме их менее 4%, при миеломной болезни — более 12%).
Плазматические клетки продуцируют определенный изотип легких цепей иммуноглобулинов, преобладающий при иммуногистохимическом окрашивании. Свободные моноклональные легкие цепи преобладающего лямбда- или (реже) каппа-изотипа определяются в крови и в моче, но содержание их ниже, чем при миеломной болезни.
Рассматриваемый клинический случай сопряжен с трудностью верификации как миеломной болезни (основной нозологии), так и сопряженного с ней амилоидоза.
Больная М., 50 лет, поступила с жалобами на общую слабость, резкое снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение веса на 10 кг за последний год. Кроме этого, отмечала резкое снижение диуреза, одышку при минимальной физической нагрузке, отеки нижних конечностей.
Из анамнеза: считает себя больной с 2011 г., когда перенесла ОРВИ, которая сопровождалась осиплостью голоса, вплоть до афонии. По данным обследования у оториноларингологов, а также при диагностической ларинго- и бронхоскопии патологии не выявлено. С конца декабря 2014 г. у пациентки появились отеки нижних конечностей, снижение толерантности к физическим нагрузкам (ранее вела активный образ жизни — посещение бассейна, еженедельные лыжные марафоны по 20 км в зимнее время).
В январе 2015 г. дебютировала одышка при минимальной физической нагрузке. По данным эхокардиографии (Эхо-КГ) заподозрена кардиомиопатия (обсуждалась гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) без обструкции выносящего тракта). В это же время при рентгенографии органов грудной клетки выявлена внутригрудная лимфаденопатия. Выполнена торакотомия с биопсией средней доли легкого, лимфатических узлов средостения и плевры. Первичное морфологическое заключение: саркоидоз лимфатических узлов средостения. Проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) (триамцинолон 12 мг/сут). На фоне терапии в течение 1 мес. отмечалась отрицательная динамика: прогрессирование одышки, нарастание слабости, правостороннего гидроторакса до уровня IV ребра, выполнено дренирование плевральной полости ввиду его рецидивирующего течения. Увеличение дозы триамцинолона до 32 мг/сут оказалось неэффективным: сохранялся рецидивирующий плеврит справа, отмечалось усиление отеков нижних конечностей, одышки. ГКС были постепенно отменены.

Через год пациентке выполнена повторная торакоскопия с биопсией париетальной плевры, получено заключение: гранулематозное поражение плевры (очаговое скопление гранулематозных клеток в легких, продуктивный плеврит с гранулемами в плевре и атипией мезотелия). В дифференциальном ряду обсуждались саркоидоз и туберкулез. Атипичных клеток не выявлено. Результаты биопсии пересмотрены в НИИ пульмонологии, и убедительных данных за саркоидоз не получено. Туберкулез исключен фтизиатрами.
В связи с прогрессированием признаков и симптомов сердечной недостаточности и определением уровня NT-pro-BNP 380 пг/мл у пациентки с подозрением на ГКМП (по данным ранее проведенной Эхо-КГ), для верификации окончательного диагноза, выполнены коронароангиография (КАГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием. По результатам КАГ исключен коронарный атеросклероз. Характер накопления контрастного препарата в области межжелудочковой перегородки, по данным МРТ сердца, мог соответствовать как воспалительным изменениям, так и гипертрофической кардиомио-
патии. Обращал на себя внимание тот факт, что по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием было выявлено образование правой почки 19×14×24 мм с накоплением контрастного препарата. Не исключался злокачественный генез данного образования.
Характер изменений в сердце как по данным Эхо-КГ, так и по данным МРТ не исключал поражения сердца в рамках амилоидоза. Выполнена биопсия десны. Окраска на амилоид положительная.
Параллельно пациентке проводилась симптоматическая терапия (неоднократные плевральные пункции и дренирование плевральной полости) с кратковременным положительным эффектом. По данным цитологического исследования плевральной жидкости был выявлен реактивно-геморрагический выпот с выраженной лимфоидной инфильтрацией и присутствием клеток мезотелия. Микобактерий туберкулеза не найдено.
Основной диагноз: Амилоидоз с преимущественным поражением сердца. ГКМП без обструкции выносящего тракта левого желудочка.
Осложнения: хроническая сердечная недостаточность II Б, III ФК. Гидроперикард. Рецидивирующий правосторонний гидроторакс. Пункция и дренирование правой плевральной полости.
Сопутствующий диагноз: Объемное образование правой почки.
Для окончательной верификации диагноза пациентка госпитализирована в ревматологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении состояние больной средней тяжести, кожный покров обычной окраски и влажности, повышенной плотности (не собирается в складку). Высыпаний нет. В правой половине грудной клетки на уровне пятого межреберья по заднеподмышечной линии гранулирующая рана, заживающая вторичным натяжением. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пастозность голеней. Температура тела в норме. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет, ослабление дыхания над нижними отделами справа. Частота дыхательных движений 17 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Короткий систолический шум на верхушке. Частота сердечных сокращений 96 уд./мин. Артериальное давление сидя 90/60 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги (ординаты Курлова 7×9×10 см), селезенка не пальпируется. Стул регулярный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Патологии суставов не выявлено.
В лабораторных данных: общий анализ крови без патологии, в биохимическом анализе крови обращали на себя внимание гипопротеинемия 62,0–62,9–55,5 г/л, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 276 Ед/л (норма до 248), С-реактивного белка в 2 раза. Протеинурия 0,2–0,7–0,1 г/л. Ревматоидный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антинуклеарный фактор, антитела к н-ДНК, криоглобулин, компоненты комплемента С3, С4 в норме. Отмечалось снижение уровня иммуноглобулинов А и М. Электрофорез белковых фракций сыворотки крови: М-градиент не выявлен. Гормоны щитовидной железы в норме.
Кровь на онкомаркеры: Са 125 42,2 (норма до 35),
СА 15–3, СА 19–9, раковоэмбриональный, альфа-фетопротеин, антиген СА 72–4 — норма. Диаскин-тест отрицательный.

Пациентка госпитализирована с клинической картиной сердечной недостаточности и ранее выявленным амилоидозом по гистологии десны, что при исключении других причин хронической сердечной недостаточности делало наиболее вероятным диагнозом системный амилоидоз, однако отсутствовали клинические признаки поражения почек, периферической нервной системы, не проводилось типирование амилоидоза. В то же время имел место рецидивирующий плеврит, дебютировавший после назначения средних доз ГКС, гистологически квалифицированный как гранулематозный с клетками Лангханса. Исключались саркоидоз, туберкулез, системное заболевание соединительной ткани. Во время госпитализации течение заболевания осложнилось эмпиемой плевры, что потребовало массивной антибактериальной терапии и отсрочило морфологическую верификацию новообразования правой почки. Кроме того, по первичному заключению гистологии трепанобиопсии данных за заболевание крови не получено, однако иммунохимический анализ крови и мочи выявил моно- и олигоклональную секрецию легких цепей, что рассматривалось как косвенное подтверждение AL-амилоидоза и трактовалось гематологом как IgM MLDUS — моноклональное лимфопролиферативное заболевание неясного значения.
Трудность представляла морфологическая верификация новообразования правой почки — нефрэктомия или резекция правой почки носила крайне высокий анестезиологический риск. Биопсия под контролем КТ и ультразвукового исследования образования правой почки потребовала повторных пересмотров с последующей диагностикой доброкачественного характера опухоли.
Таким образом, диагноз множественной миеломы, ассоциированной с амилоидозом, установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований, секреции белка Бенс-Джонса λ.
Учитывая возраст пациентки, наличие системного AL-амилоидоза с преимущественным поражением сердца, в качестве терапии выбора должны рассматриваться протоколы терапии множественной миеломы (курсы VCD) для больных — кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) с ее последующим выполнением.
Начат курс химиотерапии. Продолжена синдромная терапия сердечной недостаточности. Пациентка консультирована в НИИ трансплантологии и включена в лист ожидания для пересадки сердца.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Кафедра госпитальной терапии №1

Майчук Е.Ю., Мартынов А.И., Панченкова Л.А., Хамидова Х.А.,

Учебно-методическое пособие для проведения практических занятий по госпитальной терапии

Амилоидоз — групповое понятие, объединяющее заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нераствори­мого фибриллярного белка амилоида.

Термин «амилоид» предложил в 1853 г. немецкий патолог Р. Вирхов для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной бо­лезнью» при туберкулёзе, сифилисе, лепре, которое он ошибочно посчитал похожим на крахмал из-за характерной реакции с йодом. Исследования XX в. показали, что основу амилоидного вещества составляет белок, а не полиса­хариды приходится не более 4% общей массы, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились, в том числе под влиянием научного авторитета Р. Вирхова.

Распространённость амилоидоза до настоящего времени изучена недоста­точно. В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случая на 100000 населения в год. Эти данные касаются преимущественно распространённос­ти AL-амилоидоза, первичного или в рамках миеломной болезни и других гемобластозов. В странах «третьего мира», по мнению P.N. Hawkins (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). Час­тота реактивного АА-амилоидоза лучше изучена в Европе. Так, по данным P.N. Hawkins и соавт. (1995), в Европе АА-амилоидоз развивается у 5% боль­ных с хроническими воспалительными заболеваниями; по другим источни­кам, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6—10% слу­чаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5-2,8%, а в структуре болезней, приведших к ХПН, — 1% (по данным Европейской ассоциации диализа и трансплан­тации). По-видимому, данные о распространённости различных вариантов амилоидоза, полученные в разных регионах, в целом можно экстраполиро­вать и на другие территории земного шара, при этом складывается впечат­ление о наиболее широкой встречаемости реактивного АА-амилоидоза, если учесть высокую частоту ревматоидного артрита (0,4—1%).

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибрил­лы — особые белковые структуры диаметром 5—10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельно расположенных филаментов. Для белковых субъединиц амилоидных фибрилл характерна своеобразная про­странственная ориентация молекулы — кросс-бета-складчатая конформация. Именно она определяет присущие амилоиду тинкториальные и оптические свойства. Наиболее специфическое из них — свойство двойного преломле­ния луча при микроскопии окрашенных конго красным препаратов в по­ляризованном свете, дающее яблочно-зелёное свечение. Выявление этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

Читайте также:  Образное название почки при амилоидозе

С бета-складчатой конфигурацией фибриллы связана устойчивость амило­ида к протеолитическим ферментам межклеточного матрикса, что обус­ловливает его значительное накопление с прогрессирующим разрушением поражённого органа и утратой его функции. Несмотря на неоднородность амилоидных фибрилл (гликопротеиды), среди амилоидогенных факторов ведущую роль отводят конформационной лабильности белков-предшест­венников амилоида, специфичных для каждого типа амилоидоза, содержа­ние которых в фибрилле достигает 80%.

Среди других белков амилоида особое значение имеет так называемый амилоидный Р-компонент — производное белка острой фазы, синтезиру­емого печенью, структурно схожего с С-реактивным белком. Способностью ингибировать клеточную адгезию объясняется участие амилоидного Р-бел­ка в ограничении воспалительной реакции и блокаде аутоиммунитета. В составе амилоида Р-компонент защищает фибриллы от ферментативного разрушения макрофагами-амилоидокластами. В зависимости от основного белка, входящего в состав амилоидных фибрилл, выделяют несколько ти­пов амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

В эту группу входит реактивный (вторичный) амилоидоз; наиболее час­тые его причины — ревматоидный артрит (30-50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), вос­палительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулёз, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки). К АА-амилоидозу относятся также амилоидоз при криопиринопатиях (например, при синдроме Макла—Уэллса — семейная периодическая лихорадка в сочета­нии с глухотой и крапивницей), периодической болезни.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) — за­болевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее у жителей Средиземноморья: евреев, армян, реже арабов, турок, а также жителей Греции, Италии, побережья Северной Африки. Характеризуется рецидивирующими приступами асептического серозита (перитонит, плев­рит, синовит), проявляется болями в животе, грудной клетке, суставах в сочетании с лихорадкой и в 20-40% случаев приводит к развитию амило­идоза. Предположение о наследственной природе периодической болезни базировалось на этническом характере поражения, семейности заболева­ния и начале болезни с детских лет. Генетическая концепция заболевания получила подтверждение в 1997 г., когда на коротком плече хромосомы 16 идентифицировали ген MEFV (Mediterranian Fever — средиземноморская лихорадка). Ген MEFV, экспрессирующийся главным образом нейтрофилами, кодирует синтез белка пирина (маренострина). По современным представлениям, пирин — основной регулятор воспалительного ответа нейтрофилов. Известно более 20 мутаций гена пирина, ассоциированных с развитием периодической болезни. Эти мутации приводят к синтезу де­фектного белка и, в конечном итоге, к нарушению контроля воспаления нейтрофилами, сохранению ими постоянного провоспалительного потен­циала.

Связь наследственного хронического воспалительного заболевания и осложняющего его АА-амилоидоза привела к появлению гипотезы о генети­ческой предрасположенности к амилоидозу при периодической болезни. Концепция наследственной природы амилоидоза при этом заболевании су­ществовала длительное время, несмотря на то, что ей противоречила одно­типная с вторичным амилоидозом ультраструктура амилоида (АА-белок), позволяющая относить амилоидоз при периодической болезни к реактив­ному, развивающемуся в результате рецидивирующего асептического вос­паления. Лишь открытие на хромосоме 11 гена SAA и идентификация его мутаций позволили опровергнуть гипотезу единой генетической природы периодической болезни и амилоидоза и признать вторичный характер пос­леднего.

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — белка острой фазы, в норме синтезируемого гепатоцитами, ней­трофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов-1 и -6, ФНО-альфа в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако только высокой концентрации SAA недостаточно для развития амилоидоза — необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. В генотипе человека закодировано 4 SAA-белка, из них к белкам острой фазы относятся только SAA1 и SAA2. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают 1 альфа/альфа- и 1сигма-изотипам. Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида из белка-предшественника осуществляется при неполном расщеплении протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов. Последующая агрегация АА-белка в амилоидные фибриллы также проис­ходит на поверхности макрофагов при активирующем влиянии мембран­ных ферментов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обуслов­лены присоединением Р-компонента и взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах: поч­ках, печени, селезёнке, надпочечниках, ЖКТ. Однако клиническая карти­на и прогноз определяются поражением почек.

К AL-амилоидозу относятся первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, при которой он развивается у 7-10% больных. По современным представлениям, первич­ими AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с ним) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии — пролиферации аномального клона плаз­матических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукци­ей моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, из названия которых происходит аббре­виатура L, причем при первичном амилоидозе лёгкие цепи лямбда-типа встре­чаются в 3 раза чаще, чем к-типа, в отличие от миеломной болезни, для которой характерно преобладание лёгких цепей ahha-типа. В образовании AL-амилоида большое значение имеет нарушение протеолиза лёгких цепей с образованием полипептидных фрагментов, способных к агрегации.

AL-амилоидоз — генерализованный процесс с преимущественным пора­жением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи.

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза явля­ется транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина.

Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене ами­нокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд дру­гих. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й по­зиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм на­следственной невропатии.

Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей перифе­рической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результа­те возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени стар­ческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта.

К семейным формам амилоидоза относят также более редкие AGel, AFib, ALys, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соот­ветственно гелсолина, фибриногена, лизоцима.

При этих формах амилоидоза отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепные нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшест­венников и, соответственно, клинических форм амилоидоза. Так, Абета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид — СД 2-го типа, однако для этих форм амилоидоза поражение почек обычно не имеет существенного клинического значения.

Абета2М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом) име­ет большое значение в нефрологической практике. Белок-предшественник при этой форме амилоидоза, бета2-микроглобулин, в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормаль­ной функции почек его концентрация в крови составляет 1—2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация бета2-микроглобулина в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20—70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Поскольку бета2-микроглобулин не удаляется при проведении процедуры, то возникают предпосылки к развитию амилоидоза через 7 лет лечения и бо­лее. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета2-микроглобул и на возрастает при неполном протеолизе, связанном с действием цитокинов (интерлейкины-1 и -6, ФНО-альфа), продук­цию которых моноцитами стимулируют компоненты диализата и диализ­ной мембраны. Было установлено, что Р2-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, показано сродство Р2-микроглобулина к гликозаминогликанам хряща, чем можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. При этом типе амилои­доза отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже — со­судов.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, механизмы форми­рования амилоидоза сходны. Основное условие развития болезни — на­личие определённого, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено молекулярной гетерогенностью белков-предшественников (ва­риантные транстиретины, лёгкие цепи с заменами аминокислот, различные изотипы белка SAA) и, как следствие, циркуляцией вариантов белков с по­вышенной общей гидрофобностью молекулы и нарушенным соотношени­ем поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует её агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функ­цию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вторичная структура которых формируется в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза.

На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амило­идного белка с белками плазмы крови и гликозаминогликанами тканей. При этом в отложения амилоида включаются сывороточный амилоидный

Р-компонент, гепарансульфаты и дерматансульфаты интерстициального гликокаликса. Кроме структурных особенностей имеют значение также и физико-химические свойства межклеточного матрикса, в котором про­исходит сборка амилоидной фибриллы (например, низкий рН почечного интерстиция может способствовать агрегации отрицательно заряженных белков). В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс, полученной из тканей живот­ных, поражённых амилоидом, провоцировать его при введении здоро­вым животным (амилоидускоряющая субстанция). Способность амилоида к трансмиссии известна также и в клинической практике — у больных ATTR-амилоидозом: несмотря на прекращение циркуляции патологичес­кого транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счёт захвата нормаль­ного, неизменённого транстиретина. Своеобразной формой инфекционно­го амилоидоза является поражение мозга при прионовых болезнях. Многие формы амилоидоза объединяет то, что они возникают в пожилом и стар­ческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, АР); это указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры ряда белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

До недавнего времени общепринятая классификация амилоидоза осно­вывалась на наличии болезни, вызвавшей его [Серов В.В., 1972; Heller Н., 1964]. После того как было доказано, что гетерогенность амилоида обус­ловлена многообразием сывороточных белков-предшественников и имеет­ся связь клинических форм заболевания с типом этих белков, была созда­на классификация амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника.

Клиническая форма амилоидоза

Вторичный амилоидоз при хроничес­ких воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса

Лямбда-, к-легкие цепи иммуноглобулинов

Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема —

Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз

Финская семейная амилоидная полиневропатия

Амилоидная полиневропатия ( III тип, по van Allen, 1956г)

Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)

Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Гертсманна-Штраусселера-Шейнкера

Предсердный натрийуретический фактор

Изолированный амилоидоз предсердий

Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при СД 2 типа, инсулиноме.

При медулярном раке щитовидной железы

Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

Согласно современной классификации, все типы амилоидоза обознача­ются аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие — сокращённое название основных фибриллярных белков амилоида: А — амилоидный белок A, L — лёгкие цепи иммуноглобули­нов, TTR — транстиретин, бета2М — бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять системные, или генерализованные, и локальные формы амилоидоза. Среди системных форм основными счи­тают АА, AL, ATTR и Абета2М-амилоидоз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, протекающие с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестирующие симптомами мо­ноорганного поражения. АА- и AL-типы амилоидоза у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет соответственно). Клиническая картина AL-амилоидоза более разнообразна: кроме многочисленных клинических проявлений, общих с АА-типом, существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальная пурпура, макроглоссия и другие мышечные псевдогипертро­фии)

С другой стороны, отдельные клинические проявления первичного амилоидоза возможны и при ATTR (полиневропатия, синдром запястного канала) и Абета2М-амилоидозе (синдром запястного канала).

Поражение почек — главный клинический признак АА- и AL-амилоидо­за. При АА-типе почки бывают вовлечены в патологический процесс прак­тически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при ATTR-типе ами­лоидоза, однако у многих больных с семейной амилоидной невропатией при наличии морфологических признаков амилоидного поражения почек клинических проявлений нет.

Макроскопически почки при амилоидозе увеличены в размерах, белёсые, имеют гладкую поверхность, граница между корковым и мозговым вещест­вом не отчётлива. Примерно в 10% случаев обнаруживают сморщенные почки с неровной поверхностью вследствие очаговой атрофии коркового вещества, предположительно связанной с ишемическими изменениями в результате артериолосклероза и/или отложения амилоида в сосудах.

Читайте также:  Температура при амилоидозе

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза почек локализуется преиму­щественно в клубочках, однако у 10% больных с первичным амилоидозом и у значительной части больных с наследственной невропатией отмечают отложения только вне клубочков. В ранней стадии амилоидной нефропа­тии очаговые отложения амилоида обнаруживают в мезангии в области полюса клубочка, но по мере прогрессирования болезни они распростра­няются по капиллярному пучку к периферии. При этом пролиферации мезангиальных клеток не происходит, БМК остаётся интактной. Прогрес­сирующее накопление амилоида приводит к неравномерной инфильтрации капиллярной стенки, сначала вдоль эндотелиальной поверхности БМК, а в более поздних стадиях — в субэпителиальном пространстве, постепенно охватывая весь капиллярный пучок. По мере накопления амилоида в клу­бочках отмечают изменения базальной мембраны, которая выглядит разре­женной или совсем отсутствует в участках крупных амилодных депозитов. В далеко зашедших случаях нормальная структура клубочка нарушается из-за исчезновения границы между амилоидными массами и базальной мембраной клубочков. В финальной стадии возможно полное замещение клубочков амилоидом.

Обнаружено, что при контакте подоцитов с субэпителиальными отложени­ями амилоида происходит распластывание ножковых отростков подоцитов, а в некоторых участках — отслойка от базальной мембраны с её обнажени­ем. Эти изменения коррелируют с выраженностью протеинурии. Подоцитам отводят ключевую роль и в процессах репарации клубочков при амилоидозе почек. Во время репаративной фазы, длящейся несколько лет, подоциты постепенно восстанавливаются и начинают синтезировать вещество базаль­ной мембраны, которое образует новый мембранный слой, что сопровожда­ется уменьшением протеинурии и улучшением функций почек.

Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изо­лированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением у большинства больных (80%) АА-типом с последовательной сме­ной стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. При AL-типе ами­лоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчётливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также АГ, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных с АА-типом амилоидоза и ещё реже при AL-типе амилоидоза. НС и большие размеры почек сохраняются и при развитии и прогрессировании ХПН.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Функция почек при амилоидозе коррелирует с выраженностью тубулоинтерстициального повреждения, ведущего к интерстициальному фибро­зу. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и ХГН через развитие тубулоинтерстициального фиброза. Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных с амилоидозом может вносить и АГ, вследствие ишемии усугубляющая повреждение клубочков.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют только в стадии НС, у 33% — ещё позднее, в стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефритическим синдромом и макро­гематурией, что ещё более затрудняет диагностику. Описаны также синд­ром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Серьёзный прогностически значимый симптомом при AL-типе амило­идоза — ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных уже в момент установления диагноза. Обычно этот симптом связан с поражением вегетативной нервной системы и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных с АА-типом амилоидоза, но в этом случае её свя­зывают чаще с надпочечниковой недостаточностью вследствие отложения амилоида в надпочечниках.

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном — у 10-14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симп­томатикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущест­венно в альвеолярных перегородках (что приводит к появлению одышки и кашля) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогресси­рующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% слу­чаев. У 25% больных с первичным AL-амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, кото­рая может быть одним из ранних симптомов заболевания.

Поражение желудка и кишечника заключается в изъязвлении и перфо­рации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирую­щих язвенный колит.

Частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечае­мым почти у 25% пациентов, бывает тяжёлая моторная диарея со вторич­ным нарушением всасывания. Причиной тяжёлой диареи при этом наряду с инфильтрацией кишечной стенки, в том числе и ворсин, амилоидом у больных с AL-типом амилоидоза является автономная (вегетативная) дис­функция, истинный синдром нарушенного всасывания развивается при­близительно у 4-5% больных. При АА-типе амилоидоза тяжёлая диарея также возможна; иногда она может быть единственным клиническим про­явлением амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практи­чески в 100% случаев, при этом обычно отмечают увеличение печени и 3-4-кратное повышение гаммаглютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжёлое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развёрнуты­ми признаками тяжёлого холестаза отмечают значительно реже (у 15-25% больных); оно более характерно для AL-амилоидоза. При этом, несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остаётся сохран­ной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутри печёночная пор­тальная гипертензия, которая сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печёночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении с риском пищеводного кровотечения, печёночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжёлые спон­танные внутрипечёночные кровотечения.

Увеличение селезёнки, обусловленное амилоидным поражением, возни­кает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу. Редким проявлением амилоидоза селезёнки бывает её спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферичес­кой невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных с AL-типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoAl и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами, в первую очередь дегенерацией миелиновой обо­лочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амило­ида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной систе­мы наблюдают главным образом сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной, позже вибрационной и позиционной чувстви­тельности, затем присоединяются двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артери­альной гипотензией (см. выше), иногда обморочными состояниями, диаре­ей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией.

У 20% больных с AL-типом амилоидоза, у большинства пациентов с диа­лизным амилоидозом, у части больных с ATTR выявляют синдром запяст­ного канала, обусловленной сдавлением срединного нерва амилоидом, от­кладывающимся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I—III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, ин­дуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидо­зом и, более редко, у больных с АА-типом. Характерно разнообразие про­явлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморра­гии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высы­пания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродерми-ческой. Редкий вариант поражения кожи при AL-типе амилоидоза — нару­шения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5-10% случаев) возникает у больных с AL-типом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен: амилоид откладыва­ется в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгиба-тельных контрактур пальцев. Кроме них характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложе­ния увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических пере­ломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонко­вых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном ами­лоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, за­трудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия — патогномоничный симптом AL-типа амилоидоза, отме­чаемый примерно у 20% пациентов, нередко сочетается с псевдогипер­трофией других групп поперечнополосатой мускулатуры и обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях мак­роглоссия затрудняет не только приём пищи и речь, но и приводит к об­струкции дыхательных путей. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных нарушений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-тип амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточ­ности (чаще при АА-типе амилоидоза), экзокринных желёз, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редко (описано при AL- и ATTR-типах амилоидоза) встречается поражение глаз.

Осмотр и данные физического обследования

Данные осмотра существенно различаются у больных с разными типами амилоидоза.

При вторичном АА-амилоидозе 80% больных обращаются к врачу в пери­од возникновения НС различной степени тяжести. Основная жалоба таких больных — отёки различной выраженности и симптомы предрасполагаю­щего к амилоидозу заболевания — ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др.

Наиболее тяжёлая и разнообразная клиническая картина характерна для AL-амилоидоза. Основные жалобы — одышка различной степени, явления ортостатизма, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием ами­лоидоза сердца и ортостатической гипотензии; обычно у больных наблю­дают отёки, обусловленные НС и в меньшей степени — недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18 кг) из-за нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полиневропатией. Другая причина снижения массы тела — моторная диа­рея, наблюдающаяся у 25% больных вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника, реже (4-5%) из-за истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и(или) селезёнки. Печень плотная, безболезненная, с ров­ным краем, нередко гигантская.

Специфичный признак, отличающий AL-амилоидоз от других типов, — макроглоссия и псевдогипертрофия периферических мышц. Инфильтра­ция амилоидом языка и подъязычной области вызывает резкое увеличение его. Он может не умещаться в ротовой полости; нарушаются жевательная и речевая функции, больные часто попёрхиваются; речь становится нечле­нораздельной. В отличие от амилоидной макроглоссии, увеличение языка при гипотиреозе и анемиях обусловлено отёком межуточной ткани и, сле­довательно, не сопровождается значительным уплотнением ткани языка и не нарушает его функцию. Инфильтрация амилоидом мышц сопровожда­ется их псевдогипертрофией — усиленным мышечным рельефом при зна­чительном снижении мышечной силы.

Ещё один специфичный для AL-типа амилоидоза симптомом — периорбитальная геморрагия, обычно провоцируемая кашлем, натуживанием, которую сравнивают с «глазами енота» или геморрагическими «очками». Геморрагии в дальнейшем прогрессируют, возникают при трении кожи, бритье, пальпации живота, охватывают значительные участки тела и про­воцируют формирование трофических нарушений на коже, вплоть до про­лежней.

Клинические проявления других типов амилоидоза зависят от основной локализации амилоидных депозитов и их распространённости, иногда зна­чительной, при этом клиническая картина может напоминать проявления AL-амилоидоза.

При клиническом исследовании крови отмечают стойкое и значительное увеличение СОЭ, нередко уже в ранних стадиях заболевания. Анемия — редкий симптом амилоидоза, развивающийся преимущественно у больных с ХПН. Почти у половины больных с АА- и AL-типами амилоидоза обна­руживают тромбоцитоз, который наряду с появлением в циркуляции эрит­роцитов с тельцами Жолли рассматривают как проявление функциональ­ного гипоспленизма в результате амилоидного поражения селезёнки.

Почти у 90% больных с AL-типом амилоидоза в крови выявляют моноклональный иммуноглобулин (М-градиент) при обычном электрофорезе; более информативно применение иммуноэлектрофореза с иммунофиксацией. Концентрация М-градиента у больных с первичным AL-амилоидозом не достигает величин, свойственных миеломной болезни (>30 г/л в крови и 2,5 г/сут в моче). Для AL-типа амилоидоза характерно наличие белка Бенс-Джонса в моче, наиболее точным методом определения кото­рого является иммуноэлектрофорез с применением иммунофиксации. Раз­работан также метод определения свободных лёгких цепей иммуноглобу­линов в крови, наиболее пригодный не только для высокочувствительной диагностики М-градиента, но также мониторирования течения болезни и эффективности лечения.

Кроме иммунофоретического выявления моноклональной гаммапатии всем больным с AL-типом амилоидоза с целью выявления плазмоклеточной дискразии — причины этого типа амилоидоза, проводят исследование миелограммы: при первичном амилоидозе количество плазматических кле­ток составляет в среднем 5%, однако у 20% больных оно превышает 10%; при амилоидозе, ассоциированном с миеломной болезнью, среднее коли­чество плазматических клеток превышает 15%.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением ами­лоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза производят пункцию и/или трепанобиопсию костного мозга. Подсчёт плазматических клеток и окраска на амилоид способствуют дифференциации первичного и ассоциированного с миеломой вариантов AL-типа амилоидоза и, кроме того, диагностике са­мого амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных с AL-типом амилоидоза.

Читайте также:  Канальцы почек при амилоидозе

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-типа амилоидоза. К преимуществам этой про­цедуры кроме информативности относят также редкость развития крово­течений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свёртывания крови (больные с первичным амилоидозом нередко имеют де­фицит Х-фактора свёртывания, при котором могут развиться геморрагии).

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия сли­зистого и подслизистого слоя прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. У пациен­тов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид подвергают ткань, удалённую при его декомпрессии.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окраши­вать конго красным. При световой микроскопии амилоид выглядит как аморфная эозинофильная масса розового или оранжевого цвета, а при микроскопии в поляризованном свете обнаруживают яблочно-зелёное свечение этих участков, что обусловлено феноменом двойного лучепре­ломления. Окраска тиофлавином Т, при которой определяют светло-зелё­ную флюоресценцию, более чувствительна, но менее специфична, в связи с чем для более точной диагностики амилоидоза рекомендуют применять оба окрасочных метода.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку его тип оп­ределяет терапевтическую тактику. Для типирования наиболее часто при­меняют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных Конго красным препаратов 5% раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет дифференцировать АА- и AL-типы амилоидоза по времени исчезновения окраски конго рот-позитивных препаратов после их обра­ботки щелочным гуанидином — в течение 30 мин (АА-тип) или 1-2 ч (не АА-тип). Однако окрасочные методы недостаточно надёжны в установле­нии типа амилоида.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида считают иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к ос­новным типам амилоидного белка (специфические AT против АА-белка, лёгких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и (бета2-микроглобулина).

Ценным методом оценки отложений амилоида in vivo является радио­изотопная сцинтиграфия с меченным 123 1 сывороточным Р-компонентом. Метод позволяет проводить мониторинг распределения и объёма амило­ида в органах и тканях на всех этапах развития болезни, в том числе и в процессе лечения. Принцип метода основан на том, что меченный сыво­роточный компонент Р специфически и обратимо связывается со всеми типами амилоидных фибрилл и включается в состав отложений амилоида в количестве, пропорциональном их объёму, что визуализируют на серии сцинтиграмм. У больных с диализным амилоидозом альтернативным сцинтиграфическим методом считают использование меченого радиоизотопами бета2-микроглобулина.

По современным представлениям, цель терапии любого типа амилоидоза — уменьшение количества белков-предшественников (или, если возмож­но, их удаление) с целью замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер (химиотерапия высоких доз с последующей пересадкой аутологичных стволовых клеток у больных с AL-амилоидозом). Клиническое улучшение, которое может быть достигнуто с помощью этих видов лечения, заключается в стабилизации или восстановлении функции жизненно важных органов, а также в предотвращении дальнейшей гене­рализации процесса, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, при­меняя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выра­женности застойной недостаточности кровообращения, аритмий, отёчного синдрома, коррекцию артериальной гипотензии или гипертензии.

Лечение АА-типа амилоидоза

Цель терапии вторичного амилоидоза — подавление продукции белка-предшественника SAA, чего достигают лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим путём (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли лёгкого при бронхоэктатической болезни), опухоли, тубер­кулёза. Особое значение в настоящее время придают лечению ревматоидно­го артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. При базисной терапии ревматоидного артрита цитостатическими ЛС: метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом, — назначае­мыми на длительный срок (более 12 мес), амилоидоз развивается реже. У пациентов с уже развившимся амилоидозом лечение цитостатиками поз­воляет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амило­идной нефропатии. В результате этой терапии отмечают снижение протеи-нурии, купирование НС, стабилизацию функций почек. У части пациентов удаётся предотвратить развитие ХПН или замедлить её прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Контроль эффективности лечения ци­тостатиками — нормализация концентрации С-реактивного белка в крови. Перспективным методом лечения, способным вытеснить традиционные цитостатики, считают применение ингибиторов ФНО-а.

Средство выбора для лечения АА-амилоидоза при периодической болез­ни — колхицин. При его постоянном приёме можно полностью прекратить рецидивирование приступов у большинства больных и обеспечить профи­лактику развития амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный (возможно, пожизненный) приём колхицина в дозе 1,8-2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации НС, уменьшении или исчезнове­нии протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу колхицина уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креати-нина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Боль­ные хорошо переносят этот препарат. При диспепсии (наиболее частом побочном эффекте колхицина) нет необходимости в отмене средства: она, как правило, исчезает самостоятельно или при назначении ферментных препаратов. Пожизненный приём колхицина безопасен. Антиамилоидный эффект колхицина основан на его способности в эксперименте подавлять острофазовый синтез белка-предшественника SAA, блокировать образо­вание амилоидускоряющего фактора, что тормозит образование фибрилл амилоида. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках пе­риодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единич­ные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Предположение о том, что препарат можно эф­фективно использовать для лечения АА-типа амилоидоза в целом, пока не доказано. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметил-сульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако ис­пользование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха, который исходит от больных при его приёме. Современным препаратом, направлен­ным на резорбцию амилоида, является фибриллекс; его применение оп­равдано в качестве дополнения к основной терапии предрасполагающего заболевания или лечению колхицином.

При AL-типе амилоидоза, как и при миеломной болезни, цель лечения — подавление пролиферации или полная эрадикация клона плазматических клеток для уменьшения продукции лёгких цепей иммуноглобулинов. Этого достигают при назначении мелфалана в сочетании с преднизолоном. Лече­ние продолжают 12-24 мес 4-7-дневными курсами с интервалом 4-6 нед. Доза мелфалана составляет 0,15-0,25 мг/кг массы тела в сутки, предни-золона — 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (СКФ менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. При наличии признаков прогрессирования амилоидоза через 3 мес лечения терапию необходимо прекратить. Несомненным показателем эффективности терапии через 12— 24 мес считают уменьшение протеинурии на 50% без нарушения функций почек, нормализацию повышенной до начала лечения концентрации креатинина в крови, исчезновение симптомов недостаточности кровообраще­ния, а также уменьшение на 50% содержания моноклонального иммуно­глобулина в крови и моче. Однако длительное (не менее 12 мес) лечение можно провести не у всех больных, поскольку прогрессирование болезни может опережать положительный эффект мелфалана: он обладает миелотоксическими свойствами, что может привести к развитию лейкемии или миелодисплазии. Терапия мелфаланом и преднизолоном по указанной схе­ме позволяет избежать миелотоксичности мелфалана: положительного эф­фекта достигают у 18% больных, причём лучшие результаты отмечают при НС без нарушения функций почек и недостаточности кровообращения. Продолжительность жизни пациентов, у которых развился положительный ответ на лечение, составляет в среднем 89 мес.

В последнее время при AL-амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном амилоидозе) всё чаще применяют более аг­рессивные схемы полихимиотерапии с включением винкристина, доксору-бицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности хи­миотерапии высоких доз. Так, R.L. Comenzo и соавт. в 1996 г. опубли­ковали предварительные результаты лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м 2 поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34 + ) кро­ви. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкафереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введённого извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжёлый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. Низкие показатели выживаемости больных AL-амилоидозом не позволяют с определённостью оценить эффективность этих схем. Применение колхи­цина для лечения AL-типа амилоидоза оказалось неэффективным.

Лечение диализного амилоидоза

Цель лечения — уменьшение количества белка-предшественника путём увеличения клиренса (бета2-микроглобулина при проведении современных ме­тодов очищения крови: высокопоточного гемодиализа на синтетических мембранах, позволяющего улучшить абсорбцию (бета2-микроглобулина, гемофильтрации, иммуносорбции. При этих методах можно снизить концентра­цию белка-предшественника примерно на 33%, что позволяет отсрочить или затормозить развитие диализного амилоидоза. Однако единственным по-на­стоящему эффективным способом лечения остаётся трансплантация почки. После неё содержание (бета2-микроглобулина снижается до нормальных значе­ний, что сопровождается быстрым исчезновением клинических признаков амилоидоза, хотя отложения амилоида в костях сохраняются долгие годы. Редукция симптомов заболевания, по-видимому, связана с противовоспали­тельным действием иммуносупрессивной терапии после трансплантации и, в меньшей степени, с прекращением процедур гемодиализа.

Лечение наследственной амилоидной нейропатии

Средство выбора лечения ATTR-типа амилоидоза — трансплантация печени, при которой удаётся удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. После этой операции, если отсутствуют признаки далеко зашедшей невропатии, пациента можно считать практически излеченным.

Заместительная почечная терапия

Поскольку ХПН — одна из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов. Выжи­ваемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от его типа, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и СД. При этом хорошую и удовлетворительную реабили­тацию отмечают у 60% пациентов с АА- и AL-типами болезни. Поражение сердца и сосудов бывает основной причиной смерти больных амилоидозом при проведении гемодиализа. Постоянный амбулаторный ПД имеет неко­торые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, не возникает артериальной гипотензии во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление лёгких цепей иммуноглобулинов. Транс­плантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного ами­лоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляют 65 и 62% соответственно и сопоставима с соответствующими показателями в других группах больных с ХПН.

Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплан­тированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% боль­ных, однако он становится причиной потери трансплантата всего у 2-3% пациентов.

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения раз­личных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

При AL-типе амилоидоза прогноз наиболее серьёзен. По данным кли­ники Мейо, средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес, 5-летняя выживаемость— 7%, 10-летняя — всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жиз­ни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес) и ортостатической артериальной гипотензией (8 мес). Продолжи­тельность жизни больных с НС составляет в среднем 16 мес. При наличии миеломной болезни прогноз AL-типа амилоидоза ухудшается, продолжи­тельность жизни пациентов укорачивается (5 мес). Наиболее частые причи­ны смерти больных с AL-типом амилоидоза — сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

При АА-типе амилоидоза прогноз более благоприятен, зависит главным образом от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом ами­лоидоза от момента верификации диагноза составляет 30—60 мес (больше при вторичном амилоидозе, меньше при амилоидозе в рамках периоди­ческой болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулёза или хронических нагноений, у многих больных приводит к исчезновению или уменьшению клинических проявлений амилоидоза, улучшая прогноз; реже амилоидоз продолжает прогрессировать, но более медленными темпами. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основная причина смерти больных с АА-типом амилоидоза — почечная недостаточность.

Амилоидная нефропатия, как и амилоидоз в целом, имеет прогрессирую­щее течение. При её естественной эволюции у больных с АА-типом амило­идоза продолжительность протеинурической стадии составляет в среднем 3-4 года, стадии НС — 2,5 года и стадии ХПН — 1-2 года. Прогноз ами­лоидоза почек по сравнению с другими гломерулярными болезнями, в том числе с ДН, считают наихудшим, за исключением лишь БПГН.

источник