Меню Рубрики

Амилоидоз почек протокол

Амилоидоз почек – это редкое заболевание, характеризующееся определенными проблемами белково-углеводного обмена, при которых в тканях органа фильтрации происходит отложение белково-сахаридного соединения. В современной медицине основная цель терапевтической практики заключается в проведении мероприятий, которые не позволяют прогрессировать патологии, уменьшают или останавливают процесс отложения вещества.

В большинстве случаев, когда заболевание протекает естественно, прогноз на выздоровление неблагоприятный. Это является оправданием для использования агрессивных подходов к терапии. Если диагностировали амилоидоз почек, клинические рекомендации направлены на разработку такой схемы терапии, которая нормализует общее состояние пациента, восстановит функционирование внутренних органов, продлит жизнь человека.

Оценка эффективности проведенного лечения выполняется с учетом того, насколько снизилось количество отложений амилоида в тканях органа. Контроль проводится посредством радиоизотопной сцинтиграфии с сывороточным амилоидным P компонентом, имеющем маркировку J131.

Помимо этого в терапевтический комплекс могут быть включены симптоматические мероприятия, которые способствуют снижению степени выраженности нарушенного процесса кровообращения. Совместно с этим они помогают пациенту избавиться от аритмии, устранить отеки, нормализовать артериальное давление.

Главной задачей при лечении пациента, у которого диагностирован АА-амилоидоз, является устранение истинной причины, под влиянием которой в органе фильтрации развивается воспалительный процесс. При этом терапевтические мероприятия проводятся вне зависимости от того, в какой стадии имеется заболевание, вплоть до нормализации показателей уровня C-реактивного белка. В последующем целью является поддержание нормального уровня данного маркера.

Если амилоидоз почки развился на фоне ревматоидного артрита или серонегативного полиартрита, после стабилизации состояния пациенту показан пожизненный прием препаратов из базового комплекса, чаще их комбинация. Особое предпочтение отдается Метотрексату в незначительных дозах (7,5 мг в неделю). Некоторые врачи практикуют назначение глюкокортикоидов, что нежелательно, но и не противопоказано.

При хорошей эффективности, а также нормальной переносимости организмом пациента базового лечения, в его комплекс вводится Колхицин, которого необходимо принимать по 2 мг в сутки. Этот же медикамент используется в периодической терапии, а также при рецидивирующей подагре тяжелой степени. Стартовой дозой считается 0,5 миллиграмм в сутки, которые постепенно повышают до нужной нормы. Обязательно это выполняется под динамическим контролем анализов крови и сывороточного уровня креатинина.

Поскольку при поступлении в организм Колхицина у больного повышается риск развития осмотической диареи, то временно ему показан прием ферментных лекарственных средств из категории Мезим-форте или Фестал. Они будут в последующем отмененные, после того, как организм больного привыкнет к Колхицину.

Колхицин является препаратом первой терапевтической линии. Источник: nazdor.ru

Рекомендуется снижать суточную дозировку Колхицина до одного миллиграмма у людей, которые страдают от хронической почечной недостаточности четвертой и пятой стадии. В случае присутствия у пациента криопирин-ассоциированного периодического синдрома, выбор базовой терапии основан на использовании ингибиторов интерлейкина 1. В последующем присоединяется Колхицин.

В тех ситуациях, когда присутствуют нагноения хронического типа, рассматривается вариант оперативного вмешательства, в ходе которого удаляется их очаги. Такие мероприятия оправданы даже в ситуации, когда активные воспалительный процесс отсутствует. Далее назначается терапия Димексидом, который принимают в дозе 5-10 грамм суточно, предварительно разводя с гранатовым или томатным соком. Это средство предпочтительно в случае присутствия гнойников в легких.

При борьбе с данным типом амилоидоза главным терапевтическим принципом выступает устранение клона амилоидогена плазматических клеток костного мозга. После достижения стадии ремиссии выполняется лечение, направленное на предупреждение рецидива. Продолжительность такого воздействия составляет не менее одного года.

Если у пациента отсутствуют противопоказания, тогда возможно проведение химиотерапии. При этом используются высокие дозы, поддерживающие аутологичные стволовые клетки. Все это в совокупности позволяет добиться устойчивой и продолжительной ремиссии. Контроль эффективности проведенного лечения выполняется посредством иммунофиксации крови и суточной мочи.

Также для динамического контроля прибегают к изучению кардиологических и ренальных показателей. Поскольку во время лечения существует возможность получить быстрый гематологический ответ при использовании препаратов первой линии, что особенно актуально для пациентов, у которых высокий риск активного прогрессирования патологии, предпочтение отдается комбинированным тактикам лечения.

Основным лекарственным средством является Бортезомиб. Его в вводят подкожно или внутривенно на 1, 5, 8 и 11 день лечения, в дозировке 1,3 мг/м 2 . Также используют Мелфалан с 1 по 4 сутки перорально (дозировка составляет 20 мг/сут.). Дексаметазон показан в 1, 5, 8 и 11 день лечения по 20 мг. В последующем пациентам подкожно вводят Бортезомиб.

Если в дальнейшем планируется проведение химиотерапевтического лечения, в котором используются аутологичные стволовые клетки Мелфалан, при проведении схемы в комбинации с препаратом Бортезомиб, их заменяют на Циклофосфан. Внутривенное введение капельным путем в дозировке 400 мг выполняется на 1, 8, 12 день.

Благодаря этому удается избежать истощения пул стволовых клеток костного мозга. Лечение по схеме, в которой используется Бортезомиб необходимо выполнять каждый месяц. Всего рекомендуется пройти 8 таких курсов. В дополнение используется Омепразол, антибиотики, Ацикловир и противогрибковые средства, если имеются показания.

Возможно использование и другой, достаточно эффективной, схемы лечения. При ней выполняется с первого по четвертый день терапии прием Мелфалана по 0,15 мг/кг, а также Дексаметазона, назначаемого перорально в этот же период по 20 мг сутки, в идентичной дозировке с 9 по 12, и с 17 по 21 день лечения. Проводить подобный прием препаратов необходимо каждые 4-6 недель.

Главным недостатком такой терапевтической схемы является длительное ожидание гематологического ответа. В качестве дополнительных медикаментов показан прием Омепразола, низкомолекулярных гепаринов, антибиотиков, Ацикловира и противогрибковых средств, если имеются показания. Данный метод лечения не подходит пациентам, у которых высокий риск быстрого прогрессирования заболевания.

Если пациент находится в тяжелом состоянии, при этом у него имеется сердечная недостаточность декомпенсированного типа, назначается препарат Мелфалан с 1 по 4 сутки терапии в дозировке 0,15 мг/кг. Совместно с этим необходимо принимать Преднизолон, который постепенно отменяется (с 1 по 7 сутки, в дозе 0,8 мг/кг). Эффективность данного подхода в терапии считается достаточно ограниченной.

Что касается симптоматического лечения, то оно связано с определенными трудностями. Назначать людям высокие дозы салуретиков можно ограниченно, поскольку вырастает вероятность развития ортостатической гипотензии, а также прогрессирование нефротического синдрома. Совместно с этим увеличившийся объем циркулирующей крови может привести к декомпенсированной сердечной недостаточности.

Поскольку существует риск накопления высокой концентрации токсических веществ, вырабатываемых амилоидом, пациентам не могут назначаться сердечные гликозиды, а также антагонисты кальциевых каналов. С особой осторожностью в терапию вводятся бета-блокаторы и ингибиторы АПФ.

Если больные склонны к развитию аритмии или тахикардии, то им рекомендуется устанавливать искусственные кардиовертеры-дифибрилляторы. При развитии состояния ортостатической гипотензии назначается минимальная эффективная доза минералокортикоидов или глюкокортикоидов, которое пациент принимает постоянно.

Пациенты, страдающие от системного амилоидоза, протекающего на фоне хронической почечной недостаточности, подвержены летальному исходу. С целью улучшения прогноза необходимо проведение гемодиализа, либо же выполнение амбулаторного перитонеального диализа. При таком подходе количество выживших больных идентично иным системным патологиям и сахарному диабету.

Хорошая и удовлетворительная реабилитация наблюдается у 60% пациентов с AA и AL видом амилоидоза почек. Главной причиной смертности больных при проведении гемодиализа является наличие сопутствующих заболеваний сердца и сосудов. Именно поэтому диализ является преимущественным вариантом.

Это обусловлено тем, что нет необходимости к постоянному сосудистому доступу. В результате снижается риск развития артериальной гипотензии во время проведения процедуры. Если у пациента имеется AL-амилоидоз, тогда диализ также позволяет удалить легкие цепи иммуноглобулинов.

Вне зависимости от типа диагностированного амилоидоза, после проведения операции по трансплантации почки пятилетний рубеж выживаемости составляет 65%.Такое же вмешательство показано людям, у которых амилоидоз прогрессирует медленно, без поражения сердца и желудочно-кишечного тракта. В пересаженном органе идентичное заболевание возникает не более чем у 30% пациентов.

источник

Амилоидоз – системное заболевание, в основе которого лежат обменные нарушения, приводящие к образованию и выпадению в тканях сложного белково-полисахаридного комплекса – амилоида (фибриллярного белка с β-складчатой структурой)

Классификация амилоидоза почек:

1) первичный (идиопатический) – причины достоверно неизвестны

2) вторичный – при туберкулезе легких, хронических нагноительных заболеваниях легких (бронхоэктатическая болезнь, абсцесс легкого), остеомиелит, ревматоидный артрит, язвенный колит, опухоли, подострый инфекционный эндокардит, лимфогранулематоз и т.д.

3) наследственный (периодическая болезнь, португальский вариант амилоидоза и др.)

4) старческий – при этом отложения амилоида происходит чаще в головном мозге, аорте, миокарде, поджелудочной железе.

1) AL-амилоидоз – первичный, связанный с миеломной болезнью

2) АА-амилоидоз – вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при периодической болезни

3) ATTR – наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз

4) Aβ2M – амилоидоз у больных на плановом гемодиализе

5) локализованный амилоидоз – чаще у людей старческого возраста, связан с СД 2 типа, болезнью Альцгеймера и др.

Наиболее часто биохимически определяются 3 амилоида: AL – образуется плазмоцитами и содержит легкие цепи иммуноглобулина; AA – не иммуноглобулиновый белок, синтезирующийся печенью; Aβ – обнаруживается при мозговых нарушениях, связанных с болезнью Альцгеймера.

Теории патогенеза амилоидоза почек:

а) теория локального клеточного генеза – амилоид образуется в результате нарушения и извращения белково-синтетической функции ретикулоэндотелиальной системы

б) теория диспротеиноза (органопротеиноза) – в результате диспротеинемии в плазме накапливаются грубодисперсные белковые фракции и аномальные белки (парапротеины), которые проникают в ткани и образуют амилоидную субстанцию

в) мутационная теория – в результате мутации образуется особый клон клеток – амилоидобласты, которые и продуцируют амилоид

г) иммунная теория – в образовании амилоиди играет роль взаимодействие АГ с АТ при хронических воспалительных заболеваниях

Клинические проявления амилоидоза почек – 4 стадии:

а) латентная – протекает практически бессимптомно (может выявляться гепатоспленомегалия); в БАК – устойчивая диспротеинемия (повышение α2— и γ-глобулинов); в ОАК – существенное и стойкое повышение СОЭ без признаков обострения основного заболевания; в ОАМ – преходящая, нестойкая, незначительная протеинурия, иногда микрогематурия, лейкоцитурия; функция почек не страдает

б) протеинурическая – в ОАМ характерна протеинурия с колебаниями от 0,1 до 3,0 г/сут, также могут быть микрогематурия, цилиндрурия; ОАК – умеренная анемия, значительное повышение СОЭ; БАК — гипоальбуминемия, гиперглобулинемия; гипонатриемия и гипокалиемия; гиперфибриногенемия; повышение сиаловых кислот при нормальном или пониженном уровне холестерина.

в) нефротическая – проявляется нефротическим синдромом

г) азотемическая – проявляется клиникой ХПН.

Также характерны ряд внепочечных проявлений:

а) амилоидоз сердца – рестриктивная кардиомиопатия

б) поражение ЖКТ: макроглоссия (язык увеличенный, плотный при пальпации), опухолеподобная инфильтрация стенки желудка, синдром мальабсорбции при амилоидозе кишечника, гепатомегалия (печень увеличенная, плотная, с ровным, безболезненным краем) и др.

в) полисерозит (плеврит, перитонит)

г) периферическая полинейропатия, запястный туннельный синдром (сдавление срединного нерва – резкие жгучие боли в I-III пальцах кисти и лучевой стороне IV пальца, снижение чувствительности кончиков пальцев и силы мышц кисти)

д) симметричный полиартрит с утренней скованностью

е) психические нарушения в виде деменции и др.

1. Данные анамнеза: стойко и значительно повышенная СОЭ; гепатоспленомегалия; синдром мальабсорбции; протеинурия.

2. Биопсия – необходима для верификации диагноза.

3. Лабораторная диагностика – ее данные зависят от стадии процесса (см. клинические проявления)

4. Различные инструментальные исследования: Эхо-КГ, ЭКГ, УЗИ, рентгенография и др. в зависимости от пораженных органов

Принципы лечения амилоидоза:

— ограничение синтеза предшественника амилоида

— подавление синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях

— лизис тканевых амилоидных структур

­- лечение фонового заболевания

­- симптоматическое лечение НС и/или ХПН

1. Щадящий режим, избегание физического и эмоционального переутомления

2. Диета: белок 60-70 г/сут, исключить казеин-содержащие продукты (молоко, сыр), говядину, телятину, рекомендуется баранина, крупы

3. Колхицин (1-2 мг/сут, в зависимости от переносимости) – ингибирует синтез предшественников амилоида;

4. Унитиол 5% р-р от 3-5 до 10 мл/сут в/м 30-40 дней 2-3 раза в год – тормозит агреггацию амилоидных фибрилл

5. Аминохинолиновые производные (хлорохин по 0,25-0,5 г/сут длительно) – уменьшают образование амилоида через влияние на отдельные звенья амилоидообразования

6. Диметилсульфоксид 1-5% по 30-100 мл/сут перорально

7. Сырая печень 80-120 г/сут в течение 6-12 мес – содержит комплекс антиоксидантов, улучшает общее состояние, уменьшает размеры печени, селезенки, снижает протеинурию.

Исход амилоидоза почек зависит от осложнений (интеркуррентные инфекции, кровоизлияния, тромбозы и т.д.); продолжительность жизни – 1-3 года; причины смерти – СН (после ее возникновения продолжительность жизни около 4 мес), ХПН (после ее возникновения продолжительность жизни – менее 1 года); при вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при первичном; у пожилых больных прогноз всегда тяжелее.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида – амилоида. [1-3]

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10 МКБ-9
Код Название Код Название
E85 Амилоидоз 55.23

99.76

Закрытая [чрескожная] [пункционная] биопсия почки.

Экстракорпоральная иммуноадсорбция

E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без нейропатии E85.1 Нейропатический наследственный амилоидоз E85.2 Наследственный амилоидоз неуточнённый E85.3 Вторичный системный амилоидоз E85.4 Ограниченный амилоидоз E85.8 Другие формы амилоидоза E85.9 Амилоидоз неуточнённый

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, нефрологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
Белок
амилоида
Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза
АА SAA-белок Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
ATTR Транстиретин Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Аβ2М β2-микроглобулин Диализный амилоидоз
AGel Гелсолин Финская семейная амилоидная полинейропатия
AApoAI Аполипопротеин А-I Амилоидная полинейропатия (III тип, по van Allen, 1956)
AFib Фибриноген Амилоидная нефропатия
β-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Голландия
APrP Scr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете II типа, Инсулиноме
ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы
ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Исландия

Клиническая классификация амилоидоза
первичный амилоидоз:
· возникающий без явной причины;
· ассоциированный с множественной миеломой;

вторичный амилоидоз:
· при хронических инфекциях;
· при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани;
· при онкологических заболеваниях;

семейный (наследственный) амилоидоз:
· при периодической болезни;
· португальский вариант и другие формы семейного амилоидоза;

старческий амилоидоз
локальный амилоидоз

наследственный амилоидоз:
нейропатический
· с поражением нижних конечностей: португальский, японский, шведский и другие типы;
· с поражением верхних конечностей: типы Швейцария-Индиана, Германия-Мэриленд;

нефропатический:
· периодическая болезнь;
· лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев;
· сочетание сыпи, глухоты и поражения почек;
· поражение почек в сочетании с артериальной гипертензией;

кардиомиопатический:
· датский — прогрессирующая сердечная недостаточность;
· мексиканско-американский — синдром слабости синусового узла, остановка предсердий;

смешанный:
· финский — дистрофия роговицы и поражение черепно-мозговых нервов;
· мозговые инсульты.

Клинические стадии амилоидоза почек

Стадия Клиническое проявление
1 Доклиническая или латентная (бессимптомная) стадия – амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Стадия длится 3-5 и более лет. В этот период при реактивном амилоидозе преобладают клинические проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).
2 Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – амилоид появляется прежде всего в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия в начале выражена умеренно, может какой-то период быть даже преходящей, уменьшаться и увеличиваться, но затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии). Некоторые исследователи выделяют в этой стадии два периода: селективной и неселективной протеинурии. Продолжительность стадии от 10 до 13 лет.
3 Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – амилоидно-липоидный нефроз – амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и амилоидоз мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Продолжительность стадии до 6 лет. Как в протеинурической, так и в нефротической стадии почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически эта стадия проявляется классическим нефротическим синдромом со всеми его признаками: с развитием массивной протеинурии (с потерей белка с мочей более 3-5 граммов в сутки), гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии, липидурии с отеками до степени анасарки. В мочевом осадке находят гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры. Возможны микро-и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.
4 Уремическая (терминальная, азотемическая) стадия – амилоидная сморщенная почка – уменьшенная в размерах, плотная, с рубцами почка. Хроническая почечная недостаточность мало отличается от таковой при других заболеваниях почек. Считается, что в отличие от гломерулонефрита, при котором наступление ХПН, протекающей с полиурией, может приводить к хотя бы частичному схождению отеков, при амилоидозе азотемия развивается на фоне низкого артериального давления и нефротического синдрома.
Читайте также:  Канальцы почек при амилоидозе

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии
Жалобы:
· слабость, повышенная утомляемость;
· головная боль;
· отеки на ногах, руках и лице;
· повышенное артериальное давление;
· тошнота, диарея (понос);
· боли в области сердца;
· боли в мышцах.

Анамнез:
· потеря веса;
· наличие моноклональной гаммапатии неясного генеза;
· хронические воспалительные (гнойные) заболевания;
· хронические инфекции;
· наследственность.

Физикальное обследование
Общий осмотр:
· периорбитальная пурпура (наблюдается в 15% случаев);
· макроглоссия характерно для первичного амилоидоза (AL);
· одышка при физической нагрузке (наблюдается около 40% больных);
· признак наплечника (околосуставная инфильтрация амилоида приводит к ложной гипертрофии и к увеличению объема мускулатуры плечевого пояса и бедра).

Аускультация:
· возможно наличие нарушения сердечного ритма.

Пальпация:
· отеки нижних конечностей, из-за гипоальбуминемии и нефротического синдрома, а также из-за застоя в большом круге кровообращения вследствие рестриктивной кардиомиопатии (наблюдается в 50% случаев);
· увеличение печени и селезенки;
· парестезии (наблюдается около у 15% больных);
· спастические боли в ЖКТ;
· возможно наличие увеличения подчелюстных слюнных желез.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови – анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ;
· общий анализ мочи – протеинурия, микрогематурия, асептическая лейкоцитурия;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови) – гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).

Диагностический алгоритм амилоидоза почек.

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне
Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.

Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:

Диагностический тест Результат
Сывороточная иммунофиксация
Тест положительный у 60% больных амилоидозом с иммуноглобулином легкой цепи (AL) (6).
Наличие моноклонального белка
Иммунофиксация мочи
Тест положительный у 80% больных с AL амилоидозом (6).
Обнаружение белка легкой цепи в моче предпологает наличие множественной миеломы и амилоидоза.
Наличие моноклонального белка
Исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке
Этот относительно новый тест с очень высокой чувствительностью (> 95%) для диагностики AL амилоидоза (10).
Имеющийся в продаже антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, AA, и транстиретина, как правило, используются, но возможно, не имеют достаточной специфичности и чувствительности. Во многих случаях, масс — спектроскопия и иммуно-электронная микроскопия необходимы для определения базового типа амилоида.
Ненормальное соотношение каппа лямбда
Биопсия костного мозга
Биопсия костного мозга проводится у всех пациентов с подозрением на амилоидоз легкой цепи и является отличным источником ткани для диагностики любого пациента с подозрением на амилоидоз.
Наличие клоновых клеток плазмы

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).

Диагностический алгоритм амилоидоза почек

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови;
· общий анализ мочи;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови);
· сывороточная иммунофиксация;
· иммунофиксация мочи;
· исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке;
· биопсия костного мозга.
· УЗИ органов брюшной полости и почек.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий
Лабораторные исследования:

Диагностический тест Результат
Биопсия тканей:
Для диагностики амилоидоза необходимо, что бы отложения в тканях в биопсийном материале положительно окрашивались по Конго красному (11). Можно увидеть ярко-зеленое двулучепреломление при окрашивании материала Конго красным в поляризованном свете. Биопсийный материал может быть получен из слизистой губ, кожи, десен, подкожной жировой клетчатки, костного мозга, нервов, прямой кишки, почек, печени или сердца. Отложения всегда располагаются внеклеточно и являются аморфными.
положительное — зеленое двулучепреломление при окрашивании Конго красным
Иммуногистологические исследования амилоидных отложений:
Они позволяют распознавать различные формы системного амилоидоза.
антисыворотка к иммуноглобулину легкой цепи, AA и транстиретину
Масс – спектроскопия:
Обеспечивает анализ состава амилоидного белка. В настоящее время является золотым стандартом для диагностики типа амилоидоза.
подтверждает тип белка
Иммуно-электронная микроскопия:
Все формы амилоида под электронным микроскопом волокнистые, жесткие и неветвящиеся.
амилоиды имеют фибриллярный вид и являются жесткими и неветвящимися.
Генетическое тестирование:
Для исключения наследственного амилоидоза при сомнительных результатах исследования на обнаружение белка моноклональных иммуноглобулинов/свободной легкой цепи амилоида, проведение генетического тестирования обязательно. Гены могут быть исследованы путем прямого секвенирования, и включают в себя следующие гены: TTR, фибриноген, аполипопротеин А1, лизоцим, MEFV (средиземноморская лихорадка) и рецептор 1 фактора некроза опухоли (TNFR1 или TNFRSF1A). MEFV и TNFRSF1A являются наследственными синдромами периодической лихорадки (то есть, потенциальные причины АА амилоидоза), и не являются наследственными амилоидозами сами по себе.
положительный
Сцинтиграфическое сканирование сывороточного амилоида P (SAP):
В последние годы в клинической практике начали применять метод сцинтиграфии с меченным йодом сывороточным P-компонентом (SAP) для оценки распределения амилоида в организме.
поглощение на участках отложения амилоида
Общий анализ крови:
Анемия наблюдается в основном у пациентов с почечной недостаточностью или при кровотечениях из ЖКТ.
Тромбоцитемия связана с вовлечением в процесс печени и при гиперспленизме.
как правило, нормальное
Биохимический анализ крови (печеночные и почечные пробы, показатели метаболического статуса):
Амилоидоз печени характеризуется повышением уровня щелочной фосфатазы.
У большинства пациентов на ранней стадии амилоидоза почек сохранен клиренс креатинина, но могут наблюдаться значительные степени гипоальбуминемии из — за потери белка с мочой (нефротический синдром).
Низкий уровень альбумина; повышение щелочной фосфатазы
Суточная протеинурия (сбор мочи за 24 часа):
Экскреция альбумина > 1 г/сутки у больных с амилоидозом указывает на поражение почек (амилоидоз почек).
При уровне протеинурии > 3 г / сутки развивается нефротический синдром.
повышенный белок в моче
Уровень сывороточного тропонина:
Чувствительный тест для определения повреждения миокарда.
Пациенты с выявляемым уровнем тропонина имеют худший прогноз, чем те, у кого он отсутствует (12).
повышенный
B-тип натрийуретического пептида:
Чувствительное диагностическое исследование на наличие растяжения миокарда и ХСН. Было показано, что имеет важное прогностическое значение в установлении амилоидоза сердца (13).
При уровне B-типа натрийуретического пептида
> 300 нг / л (> 300 пг / мл) предполагается вовлечение миокарда амилоидом (10).
Пациенты с 170 нг / л (> 170 пг / мл).
повышенный
бета-2-микроглобулины:
Является предиктором выживаемости у больных с амилоидозом.
При уровне бета-2-микроглобулина > 2,7 мг / л прогноз неблагоприятный (14).
повышенный
ЭКГ:
Должна быть выполнена всем пациентам в рамках оценки вовлечения в процесс сердца.
нарушение проводимости сердца
Эхокардиограмма (ЭхоКГ):
Клинические признаки сердечной недостаточности у пациентов с амилоидозом сердца наблюдается от 22% до 34% (7). ЭхоКГ обнаруживает высокую частоту отложения амилоида у больных с минимальными симптомами (около 50% случаев AL имеется вовлечение сердца).
В последней стадии отмечается снижение фракции выброса.
диастолическая дисфункция, утолщение межжелудочковой перегородки, снижение фракции выброса
Эхо-допплерография с напряжением:
Показатель степени амилоидной инфильтрации в миокарде.
Обладает высокой чувствительностью при обнаружении аномалий, когда нет артериальной гипертензии или клапанной болезни сердца.
Растяжение миокарда определяется, как процентное изменение длины волокна миокарда на единицу длины, а скорость зависит от длительности растяжения (15-16).
Уменьшение продольного сокращения и растяжение миокарда; ограничение наполнения желудочков камер
МРТ сердца:
Магнитно — резонансная релаксометрия улучшает надежность диагностики МРТ и помогает отличить сердечный амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии.
значительно повышенные времена релаксации T1 и T2 по сравнению с возрастной контрольной группой

Дифференциальная диагностика амилоидоза почек

Состояние Дифференцируемые признаки / симптомы Дифференцируемые тесты
Гипертрофическая кардиомиопатия Клинически трудно отличить ГКМ от амилоидоза сердца. · ЭхоКГ явяется диагностическим критерием для ГКМ, где выявляется асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки;
· используемая для исключения признаков амилоидоза эхо допплерография с напряжением не указывает на типичные рестриктивные изменения наполнения, выявляемые при амилоидозе;
· МРТ позволяет различить 2 синдрома
Мембранозная гломерулопатия Клинически одинаковые проявления у пациентов с нефротическим синдромом. · почечная биопсия не окрашивается Конго красным.
Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) -ассоциированная нейропатия У пациентов не бывает значительной степени протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии. · биопсия икроножного нерва не окрашивается Конго красным.
Множественная миелома Боль в костях, симптомы анемии и почечной недостаточности. · обычные рентгеновские снимки показывают литические повреждения кости, компрессионные переломы, диффузный остеопороз;
· низкий Hb;
· почечная недостаточность.
Нефротический синдром Суточная протеинурия более 3,5 г/сут, отеки, гипоальбуминемия, дислипидемия · смотрите КП «Нефротический синдром»

Получить консультацию по медтуризму

Альбумин человека (Albumin human)
Анакинра (Anakinra)
Аторвастатин (Atorvastatin)
Бортезомиб (Bortezomib)
Валсартан (Valsartan)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Дифлунизал (Diflunisal)
Индапамид (Indapamide)
Инфликсимаб (Infliximab)
Канакинумаб (Canakinumab)
Кандесартан (Candesartan)
Колхицин (Colchicine)
Леналидомид (Lenalidomide)
Лизиноприл (Lisinopril)
Лозартан (Losartan)
Мелфалан (Melphalan)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Периндоприл (Perindopril)
Рамиприл (Ramipril)
Рилонацепт (Rilonacept)
Розувастатин (Rosuvastatin)
Симвастатин (Simvastatin)
Спиронолактон (Spironolactone)
Талидомид (Thalidomide)
Торасемид (Torasemide)
Фозиноприл (Fosinopril)
Фуросемид (Furosemide)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Этанерцепт (Etanercept)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения: при подозрении диагноза амилоидоз почек, пациента необходимо направить на консультацию нефролога для дальнейшего лечения на стационарном уровне.

Немедикаментозное лечение: нет.

Медикаментозное лечение: нет.

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
· консультация нефролога – для постановки диагноза;
· консультация профильных специалистов при наличии сопутствующей патологии.

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика
· первичный амилоидоз почек – профилактических мероприятий нет;
· развитие вторичного амилоидоза из хронического воспалительного состояния непосредственно связано с неконтролируемым воспалением и синтезом сывороточного амилоидного белка печенью. Лечение основного состояния с подавлением воспаления снижает последующий риск вторичного амилоидоза;
· у больных с известными моноклональными гаммапатиями неясного генеза существует риск развития амилоидоза, и рекомендуется мониторинг пациентов для предупреждения развития протеинурии, невропатии, гепатомегалии, или сердечной недостаточности [47].

Вторичная профилактика
Рекомендуется регулярное клиническое обследование пациентов с множественной миеломой и моноклональной гаммапатией. А также рекомендуется ежегодное повторное тестирование электрофореза белков сыворотки.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· оценка состояния с физикальным обследованием (измерение АД, ЧСС, аускультация).

Медикаментозное лечение: при наличии сопутствующей патологии, смотрите клинический протокол по соответствующим нозологиям.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Лечение амилоидоза заключается в снижении образования патологического белка и защита органов от его воздействия. При АА-амилоидозе применяются противовоспалительные мероприятия с использованием хирургических методов. При вторичном амилоидозе проводится лечение основного заболевания. При AL амилоидозе проводится подавление клона плазматических клеток, синтезирующий иммуноглобулин легкой цепи. Остановка отложения иммуноглобулинов легкой цепи позволяет организму растворить и вывести излишек амилоида, что предотвращает дальнейшее отложение амилоида. Пациентам с амилоидозом, у которых проводилась биопсия, имеющие висцеральный синдром (то есть, амилоид в сердце, печени, почках, нервах, легком, или кишечнике) рекомендуется трансплантация стволовых клеток/химиотерапии, которое выполняется в специализированном центре для лечения амилоидоза.

Немедикаментозное лечение:
· режим III: постельный при тяжелом состоянии пациента и наличии осложнений, дозированная физическая активность, здоровый образ жизни, отказ от курения и от приема алкоголя;
· Диета: №7. Сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2г/кг), калораж по возрасту, при наличии отеков и АГ – ограничение употребления натрия хлорид (поваренной соли) 51 мкмоль / л (>3 мг/дл);
· эхо фракция выброса 0,1 мкг/л (>0,1 нг/мл).
NB! Стандартным условием для трансплантации является однократное введение мелфалана*. Это, как правило, дается с учетом риска в дозах от 140 мг/м 2 для пациентов промежуточного риска, до 200 мг/м 2 для пациентов с низким уровнем риска. Сбор стволовых клеток предполагает использование только факторов роста. Минимальный сбор стволовых клеток должно быть 3х10 6 CD34 клеток на кг веса пациента.

NB! Пациенты могут также получить индукционную терапию бортезомибом плюс дексаметазона перед ТСК [18].

При неполном ответе на ТСК
Химиотерапия после ТСК
Пациентам, которые не достигают нормализацию уровней свободной легкой цепи иммуноглобулина, рекомендуется сочетание мелфалана* и дексаметазона/ циклофосфамида, дексаметазона и талидомида*. Циклы повторяются ежемесячно на срок до 1 года.
Показания для корректирования доза режима ЦДТ:
· возраст >70 лет;
· сердечная недостаточность выше, чем NYHA II;
· со значительной перегрузкой жидкостью организма.
NB! Пациенты после ТСК с частичной чувствительностью начинают полностью отвечать в следствие адъювантной терапии талидомидом* и дексаметазоном [19]. талидомид* довольно токсичен для чувствительных пациентов, и толерантность не образуется у пациентов на предложенную дозу 200 мг/сут, которая обычно используется у пациентов с множественной миеломой. Больные с амилоидозом обычно не переносят дозы талидомида* >50 мг/сут. Талидомид* вызывает значительные неврологические симптомы, запор, кожная сыпь, и сонливость. Терапия обычно не превышает одного года.
Основным комбинациями лекарственным препаратом являются мелфалан* с дексаметазоном/циклофосфамид + дексаметазон + талидомид*.

При неэффективности ТСК, дополнительно рекомендуется проведение химиотерапии:
· мелфалан* и дексаметазон назначается от 6 до 12 месяцев/бортезомиб и дексаметазон назначается с чередованием в одну неделю бортезомиб, а в следующую неделю дексаметазон, в течение до 45 недель/монотерапия бортезомибом.
· при неэффективности предыдущего лечения бортезомибом, можно рассматривать терапию леналидомида с дексаметазоном [20].
Основным комбинациями лекарственных препаратом являются мелфалан* с Дексаметазоном/Бортезомиб с Дексаметазоном/монотерапия с Бортезомибом Альтернативным комбинациям лекарственных препаратов являются Леналидомид с Дексаметазоном.

AL амилоидоз не подлежащие ТСК.
Впервые диагностированные.
Химиотерапия:
· сочетание мелфалана* с дексаметазоном является основным вариантом для терапии (УД-B) [33].;
· к дополнительным препаратам относятся циклофосфамид, дексаметазон и талидомид* (УД-C) /леналидомид с дексаметазоном (УД-В) [34];
· монотерапию дексаметазоном можно назначать пациентам, которые чувствительны к терапии мелфаланом* [21] (УД-В).

Показания для ТСК:
· возраст

Препараты Разовая доза Кратность введения
Мелфалан* 140-200мг/м 2 Однократно
Бортезомид 1.3 мг/м 2 2 раза в неделю по схеме
Дексаметазон 40 мг/сут 1 раз в день внутрь или в/в по схеме
Циклофосфамид 10 мг/кг 1 день в/в
Талидомид* 200 мг/сут 1 раз в день желательно перед сном и не менее 1 часа после еды
Леналидомид 25 мг/сут 1 раз в день по схеме
Препараты Разовая доза Кратность введения
Инфликсимаб 3-10 мг/сут 1 раз в сутки в/в по схеме
Этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю п/к
Анакинра* 100 мг 1 раз в день п/к
Цанакинумаб 150-300 мг 1 раз в 4 недели п/к по схеме
Рилонацепт* 320 мг/сут По 160 мг п/к на разные участки
Препараты Разовая доза Кратность введения
Колхицин* 0,5- 0,6 мг 2 раза в сутки
Дифлунизал* 250-500 мг Внутрь 2 раза в день

Перечень основных и дополнительных лекарственных средств:

Перечень основных лекарственных средств:
· анакинра*;
· бортезомид;
· дексаметазон;
· дифлунизал*;
· инфликсимаб;
· колхицин*;
· леналидомид;
· мелфалан*;
· рилонацепт*;
· талидомид*;
· цанакинумаб;
· циклофосфамид;
· этанерцепт.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Нефропротективная терапия – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
Препараты Разовая доза Кратность введения
Лизиноприл
Рамиприл
Фозиноприл
Периндоприл
5 – 10 мг
5 – 10 мг
5 – 10 мг
2,5 – 5 мг
1- 2 раза
1- 2 раза
1- 2 раза
1- 2 раза
Нефропротективная терапия – блокаторы ренин-ангиотензина II
Лозартан
Валсартан
Кандесартан
50-100 мг
80-160 мг
8 – 16 мг
1-2 раза
1-2 раза
1-2 раза
Диуретики
Петлевые:
фуросемид
торасемид
Тиазидоподобные: гипотиазид
индапамид
Антагонисты альдостерона
спиронолактон
1-3мг/кг/сут
5-10 мг

1 раз
1 раз
1 раз

Антикоагулянты Гепарин натрия Надропарин кальция Эноксапарин натрия 2500-5000 МЕ
1000-5000 МЕ
1000-5000 МЕ 1-2 раза в день
1-2 раза в день
1-2 раза в день Статины Розувастатин
Симвастатин
Аторвастатин 10-20 мг
10-20 мг
10-20 мг 1 раз в день
1 раз в день
1 раз в день Заменители плазмы и других компонентов крови Альбумин 10 % 200 мл, 20% 100 мл по потребности

NB! *применение препарата после регистрации в РК

Хирургическое вмешательство:
Трансплантация донорской почки.
Показания:
· развитие ХПН;
· ХГН.
Секвестрэктомия
показания:
· остеомиелит,
Удаление доли лёгкого
показания:
· бронхоэктатический болезнь.

Трансплантация стволовых клеток
Показания для ТСК[17]:
· младше 70 лет;
· с минимальной сердечной недостаточностью (класс

Показания для плановой госпитализации:
· верификация диагноза амилоидоз почек;
· наличие нефротического синдрома.

Показания для экстренной госпитализации:
· анасарка (диффузная отечность мягких тканей с преимущественной локализацией в нижней половине туловища);
· олигоанурия (резкое уменьшение количества мочи, выделяемой почками).

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
    1. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amylo >

    Сокращения, используемые в протоколе

    АВФ артериовенозная фистула
    АГ артериальная гипертензия
    АД артериальное давление
    БКК блокаторы кальциевых каналов
    БРА блокаторы рецепторов ангиотензина
    БРВ безрецидивную выживаемость
    В/в внутривенное введение
    ГКМ Гипертрофическая кардиомиопатия
    ДБП диабетическая болезнь почек
    ДН диабетическая нефропатия
    ЖКТ желудочно-кишечный тракт
    ЗПТ заместительная почечная терапия
    иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
    КП клинический протокол
    МГНГ Моноклональная гаммапатия неясного генеза
    МЕ международная единица
    МКБ Международная классификация болезней
    мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
    МРТ – магнитно-резонансная томография
    НС нефротический синдром
    общую выживаемость
    ОПП острое почечное повреждение
    п/к подкожно
    СКФ скорость клубочковой фильтрации
    ТСК трансплантации стволовых клеток
    УД уровень достоверности
    УЗИ ультразвуковое исследование
    ХБП хроническая болезнь почек
    ХПН хроническая почечная недостаточность
    ХСН хроническая сердечная недостаточность
    ЧСС частота сердечной недостаточности
    ЦДT циклофосфамид, дексаметазон, талидомид
    ЭхоКГ эхокардиограмма
    Hb гемоглобин
    NYHA New York Heart Association MEFV – Mediterranean fever (средиземноморска лихорадка)
    SAP serum amyloid P component (Р компонент сывороточного амилоида)
    TTR transteritin (транстеритин)
    TNFR1 tumor necrosis factor receptor 1
    TNFRSF1A tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A

    Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
    1) Туганбекова Салтанат Кенесовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный медицинский центр», главный терапевт, главный внештатный нефролог МЗСР РК.
    2) Гайпов Абдужапар Эркинович – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, руководитель отдела экстракорпоарльной гемокоррекции АО ННМЦ, врач нефролог первой категории, генеральный секретарь РОО «Общество нефрологов, врачей диализа и трансплантологов».
    3) Туребеков Думан Кажибаевич – доктор медицинских наук, доцент, главный нефролог управления здравоохранения г. Астана, врач нефролог первой категории заведующий отделением нефрологии и терапии городской больницы №1 г. Астана.
    4) Худайбергенова Махира Сейдуалиевна – главный эксперт по клинической фармакологии АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии».

    Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

    Список рецензентов: Айнабекова Баян Алкеновна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней по интернатуре и резидентуре, АО «Медицинский университет Астана».

    источник

    Термин «амилоидоз» объединяет заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида. Немецкий патолог Рудольф Вирхов в 1853 г. предложил термин «амилоид» для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» (как называли амилоидоз в начале XIX века) при туберкулезе, сифилисе, лепре. Это вещество он ошибочно посчитал крахмалоподобным из-за характерной реакции с иодом. В настоящее время установлено, что полисахариды составляют не более 4% от массы амилоида, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились.

    Распространенность амилоидоза до настоящего времени изучена недостаточно. По данным S.Y. Tan и соавт. (1995) [1], реактивный АА-амилоидоз, один из наиболее частых вариантов амилоидоза, развивается у 5% больных с хроническими воспалительными заболеваниями в Европе; по данным других источников, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6–10% случаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5–2,8%, а в структуре болезней, приведших к хронической почечной недостаточности (ХПН), – 1% (в соответствии с данными Европейской ассоциации диализа и трансплантации).

    В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случаев на 100 тыс. населения в год [2]. Эти данные касаются преимущественно распространенности первичного AL-амилоидоза, или амилоидоза в рамках миеломной болезни и других В-гемобластозов. В странах третьего мира, по мнению S.Y. Tan (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). По-видимому, представленные данные о распространенности различных вариантов амилоидоза в целом могут быть экстраполированы и на другие страны.

    Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибриллы – особые белковые структуры диаметром 5–10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-бета-складчатую конформацию. Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению. При микроскопии окрашенных конго красным препаратов в поляризованном свете амилоид изменяет красный цвет окраски на яблочно-зеленое свечение. Обнаружение этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

    Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным белком-предшественником, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза.

    Характеристика основных типов амилоидоза

    В группу АА-амилоидоза входят реактивный (вторичный) амилоидоз, амилоидоз при периодической болезни, криопиринопатиях (преимущественно при синдроме Макла – Уэллса – семейной периодической лихорадке в сочетании с глухотой и крапивницей). Наиболее частыми причинами вторичного амилоидоза в настоящее время служат ревматоидный артрит (30–50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулез, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки) [3].

    АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA – острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

    Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; в настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5 [4]. Конечный этап амилоидогенеза – образование фибрилл амилоида из белка-предшественника – осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция. При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах, однако клиническая картина и прогноз обусловлены поражением почек.

    AL-амилоидоз включает в себя первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, развивающийся у 7–10% больных с множественной миеломой. По современным представлениям, первичный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную, так и не ассоциированную с амилоидозом) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии, которая характеризуется пролиферацией аномального клона плазматических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (ЛЦИ), из названия которых происходит аббревиатура L [3]. AL-амилоидоз – это генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нервной системы и кожи.

    К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит транстиретин – компонент фракции преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина и ретинола. Установлено, что АTTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем синтез транстиретина, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. В результате повышается амилоидогенность белка-предшественника и облегчается его полимеризация в амилоидные фибриллы. В настоящее время известно множество вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии [5]. Эта группа заболеваний характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

    Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных изменений структуры нормального транстиретина, усиливающих его амилоидогенность. К органам-мишеням старческого амилоидоза относят сердце, сосуды головного мозга и аорту.

    К семейным формам амилоидоза относятся также более редкие AGel-, AFib-, ALys-амилоидозы, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соответственно гелсолина, фибриногена, лизоцима. При этих вариантах амилоидоза также отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепно-мозговые нервы).

    В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшественников и, соответственно, клинических вариантов амилоидоза. Так, А-бета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид – сахарного диабета 2 типа и др. [3].

    В нефрологической практике большое значение имеет А-бета-2-М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом). Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит бета-2-микроглобулин, который в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормальной функции почек его концентрация в крови составляет 1–2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация этого белка в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20–70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Бета-2-микроглобулин плохо удаляется при проведении стандартного гемодиализа, что неизбежно приводит к развитию амилоидоза [3]. Первые депозиты бета-2-М-амилоида обнаруживают в синовиальной оболочке суставов уже через 1–2 года заместительной почечной терапии, клинические симптомы появляются через 7 и более лет терапии [3]. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника, в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета-2-микроглобулина возрастает при модификациях, обусловленных взаимодействием с продуктами неполного гликирования, а также при окислении бета-2-микроглобулина и ацидификации среды [3]. Одним из основных источников этих модификаций являются компоненты диализата, в том числе бактериальный липополисахарид; гликирование бета-2-микроглобулина возможно также при контакте с целлюлозными диализными мембранами. Таким образом, профилактика диализного амилоидоза во многом связана с отказом от целлюлозных диализных мембран и тщательностью контроля качества применяемого диализата. Модифицированный бета-2-микроглобулин является мощным индуктором образования цитокинов (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа). Результатом активации цитокинового каскада является тяжелое синовиальное воспаление с привлечением макрофагов [3]. Макрофагальное воспаление определяет высокий деструктивный потенциал воспаления в синовии с развитием костных эрозий и кист, рост которых обусловливает развитие переломов костей. Было установлено, что бета-2-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, выявлена связь бета-2-микроглобулина с гликозоаминогликанами хряща. Этими фактами можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. Таким образом, при А-бета-2-М-амилоидозе отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже – сосудов.

    Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Как уже указывалось, появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функцию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вынужденные разворачивать свою вторичную структуру в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс (амилоидускоряющая субстанция), полученной из тканей животных, пораженных амилоидом, провоцировать амилоидоз при введении здоровым животным. В клинической практике у больных ATTR-амилоидозом, несмотря на прекращение циркуляции патологического транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счет захвата нормального неизмененного транстиретина [6]. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

    Объяснение многообразия клинических форм амилоидоза наличием многочисленных сывороточных белков-предшественников привело к созданию современной классификации амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника (табл.). Все типы амилоидоза обозначают аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие – сокращенное название основных фибриллярных белков амилоида: А – амилоидный белок А, L – легкие цепи иммуноглобулинов, TTR – транстиретин, бета-2-М – бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять локальные и системные, или генерализованные, формы амилоидоза. Среди последних основными считают АА-, AL-, АTTR- и А-бета-2-М-амилоидоз.

    Симптомы амилоидоза почек

    В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, которые протекают с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестируют симптомами моноорганного поражения. В дальнейшем развивается, как правило, столь характерный для этих типов амилоидоза полиморфизм клинических проявлений. АА- и AL-амилоидоз у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем для первичного (средний возраст заболевших – около 40 и 65 лет соответственно). Среди многочисленных клинических проявлений АА- и AL-амилоидоза наряду с общими для обоих типов симптомами существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальные геморрагии, макроглоссия, поражение кожи и др.) [7–9]. Кроме того, клинические проявления, напоминающие признаки первичного амилоидоза, возможны при АTTR- и А-бета-2-М-амилоидозе (синдром запястного канала и др.).

    Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при АTTR-амилоидозе, однако у большинства больных семейной амилоидной невропатией отмечают несоответствие между клиническими и морфологическими признаками нарушений почек.

    Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных первичным амилоидозом и у значительной части больных наследственной невропатией отмечают только отложения вне клубочков. Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

    Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированно протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Только у 20% больных АА-амилоидозом ХПН развивается без предшествующего нефротического синдрома. При AL-амилоидозе стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо [9].

    К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также артериальной гипертонии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА-амилоидозом и еще реже при AL-амилоидозе. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

    Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

    Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют на стадии нефротического синдрома, у 33% – на стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефротическим синдромом и макрогематурией. Описаны также синдром Фанкони и тромбоз почечных вен.

    Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у части пациентов с АTTR-амилоидозом, в то время как для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиомиопатия [10]. Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит ее рефрактерность к терапии, в первую очередь сердечными гликозидами [11].

    Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип электрокардиограммы. Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопатии считают эхокардиографию, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, нарушения гемодинамики.

    Серьезным патологическим признаком при AL-амилоидозе служит ортостатическая артериальная гипотония, которую наблюдают у 11% больных в момент постановки диагноза. Обычно этот симптом связан с автономной дисфункцией (поражение вегетативной нервной системы) и в тяжелых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотония бывает также у больных АА-амилоидозом, но в этом случае ее причиной служит надпочечниковая недостаточность вследствие отложения амилоида в надпочечниках [3].

    Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном – у 10–14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой [12]. При AL-амилоидозе одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В легких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в легких. Рентгенологическая картина не специфична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко [13].

    Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причем у больных с AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна [3]. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. О поражении желудка и кишечника могут свидетельствовать изъязвления и перфорации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорическая непроходимость желудка или механическая кишечная непроходимость из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит. Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжелой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки, и в том числе ворсин, амилоидом, у больных AL-амилоидозом служит автономная (вегетативная) дисфункция. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4–5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

    Поражение печени при АА- и AL-амилоидозе наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3–4-кратное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы [14]. Увеличению печени обычно сопутствует небольшое увеличение селезенки. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15–25% больных) и более характерно для AL-амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остается сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипеченочная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения [15]. Редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

    Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL-амилоидозом и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь, дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов [3].

    В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже присоединяются нарушения вибрационной и позиционной чувствительности, двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (чувство онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще, чем верхние.

    Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артериальной гипотонией (см. выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

    У 20% больных AL-амилоидозом и у большинства пациентов с амилоидозом на фоне проведения гемодиализа выявляют синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья [2, 8, 9]. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I–III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

    Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-амилоидозе служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

    Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5–10% случаев) возникает у больных AL-амилоидозом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах [16, 17].

    При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков – плече-лопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них, характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов.

    Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

    Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями. Макроглоссия, обусловленная выраженной инфильтрацией мышц амилоидом, – это патогномоничный симптом AL-амилоидоза, который встречается примерно у 20% пациентов и нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры. В тяжелых случаях макроглоссия не только затрудняет прием пищи и речь, но и приводит к обструкции дыхательных путей [3]. При АА-амилоидозе она не развивается.

    Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-амилоидоз), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-амилоидозе), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким проявлением, описанным при AL- и АTTR- амилоидозе, бывает поражение глаз.

    Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

    При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных AL-амилоидозом.

    Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-амилоидоза. К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свертывания крови (больные первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х фактора свертывания, при котором могут развиться геморрагии [8]).

    Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки – практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала.

    Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению. Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз.

    Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-микроглобулина) [3, 18].

    Согласно современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза является уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью этих видов лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом амилоида. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипер- и гипотонии.

    Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA [19, 20], что достигается лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни, опухоли, туберкулезе).

    Особое значение в настоящее время придают терапии ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом) или современными антицитокиновыми средствами (блокаторы эффектов фактора некроза опухоли альфа, интерлейкины 1 и 6, блокаторы СD20 В-лимфоцитов и др.), назначаемая на длительный срок (более 12 мес.), уменьшает риск развития амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом это лечение позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате подобной терапии отмечают снижение выраженности протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функции почек. У части пациентов удается предотвратить развитие ХПН или замедлить ее прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови.

    Средством выбора для лечения АА-амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью избежать рецидивирования приступов у большинства больных, предотвращая у них также развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно пожизненный, прием колхицина в дозе 1,8–2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу лекарственных средств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное лекарственное средство. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха.

    При AL-амилоидозе, как и при миеломной болезни, лечение должно быть направлено на подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции ЛЦИ. Наибольший опыт лечения накоплен для мелфалана в сочетании с преднизолоном [21]. Лечение продолжают 7-дневными курсами с интервалом 4–6 недель на протяжении 12–24 месяцев. Доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона – 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. Эта схема лечения характеризуется низким риском осложнений химиотерапии и может применяться у абсолютного большинства больных, даже при наличии тяжелых висцеральных проявлений амилоидоза. Однако эффект этой терапии достигается только у 18–30% больных.

    В настоящее время разработан эффективный иммунохимический метод оценки ремиссии плазмоклеточной дискразии у больных амилоидозом – определение свободных ЛЦИ в сыворотке (Freelite). Ранее применявшиеся методы не позволяли отличить пул свободных ЛЦИ от пула связанных с иммуноглобулинами, что резко снижало чувствительность методов. Благодаря методу Freelite, который базируется на применении антител к скрытым эпитопам ЛЦИ, появилась возможность количественной оценки пула свободных ЛЦИ, впервые были сформулированы критерии нормальной продукции ЛЦИ. В настоящее время во всем мире метод Freelite стал стандартом оценки эффективности терапии и мониторирования течения болезни у больных амилоидозом [22, 23].

    С целью повышения эффективности лечения широко применялись попытки лечения более агрессивными схемами химиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Наибольшая эффективность достигнута при химиотерапии с использованием высоких доз. Так, в 1996 г. были опубликованы предварительные результаты (R.L. Comenzo и соавт.) лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м² поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [24]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. В последние годы показана высокая эффективность при относительно удовлетворительной переносимости схемы «мелфалан (0,15 мг/кг 4 дня) в сочетании с дексаметазоном (20 мг/сут в 1–4-е и 9–12-е дни)» ежемесячными курсами [25]. В настоящее время эта схема стала первой линией терапии AL-амилоидоза. В качестве второй линии терапии обсуждаются схемы с включением бортезомиба и талидомида [26, 27]. Кардиотоксичность и нейротоксичность этих препаратов не позволяют рекомендовать их в качестве препаратов первой линии выбора, несмотря на высокую эффективность в отношении плазмоклеточной дискразии.

    Основной целью лечения А-бета-2-М-амилоидоза является уменьшение поступления в ткани бета-2-микроглобулина. Поскольку способы подавления его продукции в настоящее время отсутствуют, необходимо увеличить клиренс бета-2-микроглобулина путем проведения современных методов очищения крови.

    Широко распространено мнение о том, что наиболее эффективным методом выведения бета-2-микроглобулина является трансплантация почки. Эта точка зрения подкреплена высокой эффективностью трансплантации в отношении костных болей, характерных для диализного амилоидоза. В настоящее время установлено, что причиной костных болей, так же как и костных кист, является макрофагальное воспаление, характерное для этого типа амилоидоза. Быстрое исчезновение болей после трансплантации является следствием назначения стероидов и цитостатиков, необходимых для предотвращения отторжения трансплантата и одновременно подавляющих макрофагальное воспаление в зоне депозиции амилоида. На поздних этапах амилоидогенеза зависимость макрофагального воспаления от поставки бета-2-микроглобулина в ткани снижается, и улучшение клиренса этого белка после трансплантации не предупреждает дальнейшее прогрессирование костных кист и эрозий. Таким образом, трансплантация способна предотвратить прогрессирование диализного амилоидоза только на ранних, в основном доклинических, стадиях амилоидоза [28].

    В этой связи в лечении диализного амилоидоза большое значение придают современным диализным технологиям увеличения клиренса бета-2-микроглобулина. При проведении стандартной процедуры гемодиализа с использованием низкопоточных мембран (диффузионная модель) клиренс бета-2-микроглобулина существенно ограничен, так как этот белок по своей массе (11 800 Да) приближается к классу так называемых средних молекул. Однако применение высокопоточных синтетических мембран и сочетание диффузионного механизма очищения крови с конвективным приводят к существенному повышению эффективности выведения бета-2-микроглобулина. Так, было показано, что лечение гемодиафильтрацией в режиме online (режим ГДФ ONLINE предусматривает использование в качестве замещающего раствора сверхчистого диализата, который готовится непосредственно в аппарате для гемодиализа) позволяет добиться значительного снижения постдиализного уровня бета-2-микроглобулина (на 70% и более) [29]. В этой связи наиболее предпочтительным методом гемодиализа с точки зрения профилактики и лечения диализного амилоидоза является высокоэффективная ГДФ ONLINE с использованием синтетических мембран и скоростью подачи замещающего раствора не менее 100 мл/мин. Пациенты, которые получали ГДФ ONLINE с объемом замещения не менее 24 л за 4 часа процедуры, имели достоверно более существенное (на 72,7%) снижение сывороточного уровня бета-2-микроглобулина по сравнению с пациентами, получавшими стандартный гемодиализ на низкопоточных мембранах (на 49,7%) [30].

    Результаты недавно завершенного исследования CONTRAST (CONvective TRAnsport STudy), посвященного влиянию конвективного транспорта на сывороточный уровень бета-2-микроглобулина, свидетельствуют о том, что через 6 месяцев у пациентов, которым проводится гемодиафильтрация, уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке достоверно ниже, чем у пациентов на низкопоточном гемодиализе [31].

    Дальнейшие перспективы в развитии гемодиализа во многом связаны с технологическим усовершенствованием и широким распространением методики ГДФ ONLINE в клинической практике. В частности, усовершенствованная техника ГДФ ONLINE – MIXED ГДФ – позволяет существенно увеличить эффективность конвективного транспорта, в том числе перенос средних молекул, в безопасном для пациента режиме [32–34].

    Большое значение имеет применение современных синтетических диализных мембран, которые способны адсорбировать значительные количества бета-2-микроглобулина, в результате чего концентрация этого белка в крови в течение процедуры гемодиализа может снижаться на 30–40% [29]. Разработаны также специальные сорбционные колонки с высокими показателями очищения крови от бета-2-микроглобулина, однако их широкое применение сдерживается высокой себестоимостью [35–37].

    Поскольку важным компонентом диализного амилоидоза является макрофагальное воспаление, большое значение имеет использование высокоочищенных растворов для приготовления диализата. G. Lonnemann и другие исследователи сообщают о том, что применение ультрачистых диализных жидкостей во время лечения конвективными методами позволяет снизить частоту синдрома запястного канала на 50% [37, 38].

    В качестве симптоматической терапии больным диализным амилоидозом может быть рекомендовано местное применение стероидных мазей при болях, в литературе обсуждаются также показания к применению стероидов внутрь и в инъекциях, однако их использование ограничено из-за тяжелой ренальной остеодистрофии. В этой связи представляется перспективным применение у таких больных современных препаратов, подавляющих эффекты фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

    Средством выбора для лечения АTTR-амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удается удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. Трансплантация печени существенно задерживает прогрессирование амилоидоза, в первую очередь нервной системы [39]. В то же время накопленные депозиты амилоида в тканях, в особенности в сердце, способны адсорбировать также и нормальный транстиретин и тем самым способствовать дальнейшему прогрессированию амилоидоза [6]. В этой связи в настоящее время широко обсуждаются возможности стабилизации нормального транстиретина и предотвращения его амилоидогенности с помощью фармакологических препаратов (diflunisal) [40].

    Поскольку ХПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов, в частности, выживаемость этих больных связывают с уровнем бета-2-микроглобулина [41–43].

    Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от типа амилоидоза, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, отсутствует артериальная гипотония во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов.

    Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2–3% пациентов.

    Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения различных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

    Наиболее серьезен прогноз при AL-амилоидозе. По данным клиники Мейо, средняя продолжительность жизни больных этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес., 5-летняя выживаемость – 7%, 10-летняя – всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жизни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес.) и ортостатической артериальной гипотонией (8 мес.) [2, 44, 45]. Наиболее частыми причинами смерти больных с AL-типом амилоидоза бывают сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

    Прогноз при АА-амилоидозе более благоприятен и зависит, главным образом, от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза от момента верификации диагноза составляет 30–60 мес. (большая при вторичном амилоидозе, меньшая при амилоидозе в рамках периодической болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулеза или хронических нагноений, не исключает возможности развития амилоидоза в дальнейшем, однако замедляет его прогрессирование, улучшая прогноз. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основной причиной смерти больных АА-типом амилоидоза служит почечная недостаточность.

    Достижения последних лет в изучении проблемы амилоидоза, позволившие сформулировать четкие критерии классификации клинических форм амилоидоза и подходы к лечению, дали возможность существенно улучшить прогноз больных разными типами амилоидоза.

    источник