Меню Рубрики

Иммунофлюоресценция при амилоидозе

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Данные осмотра существенно различаются у больных с разными типами амилоидоза.

При вторичном АА-амилоидозе 80% больных обращаются к врачу в период возникновения нефротического синдрома различной степени тяжести. Основная жалоба таких больных — отёки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания — ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др.

Ниболее тяжёлая и разнообразная клиническая картина характерна для AL-амилоидоза. Основные симптомы амилоидоза почек — одышка различной степени, явления ортостатизма, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии; обычно у больных наблюдают отёки, обусловленные нефроитческим синдромом и в меньшей степени — недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18 кг) из-за нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полиневропатией. Другая причина снижения массы тела — моторная диарея, наблюдающаяся у 25% больных вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника, реже (4-5%) из-за истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и(или) селезёнки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская.

Специфичный признак, отличающий AL-амилоидоз от других типов, — макроглоссия и псевдогипертрофия периферических мышц. Инфильтрация амилоидом языка и подъязычной области вызывает резкое увеличение его. Он может не умещаться в ротовой полости; нарушаются жевательная и речевая функции, больные часто попёрхиваются; речь становится нечленораздельной. В отличие от амилоидной макроглоссии, увеличение языка при гипотиреозе и анемиях обусловлено отёком межуточной ткани и, следовательно, не сопровождается значительным уплотнением ткани языка и не нарушает его функцию. Инфильтрация амилоидом мышц сопровождается их псевдогипертрофией — усиленным мышечным рельефом при значительном снижении мышечной силы.

Ещё один специфичный для AL-типа амилоидоза симптомом — периорбитальная геморрагия, обычно провоцируемая кашлем, натуживанием, которую сравнивают с «глазами енота» или геморрагическими «очками». Геморрагии в дальнейшем прогрессируют, возникают при трении кожи, бритье, пальпации живота, охватывают значительные участки тела и провоцируют формирование трофических нарушений на коже, вплоть до пролежней.

Клинические проявления других типов амилоидоза зависят от основной локализации амилоидных депозитов и их распространённости, иногда значительной, при этом клиническая картина может напоминать проявления AL-амилоидоза.

При клиническом исследовании крови отмечают стойкое и значительное увеличение СОЭ, нередко уже в ранних стадиях заболевания. Анемия — редкий симптом амилоидоза, развивающийся преимущественно у больных с хронической почечной недостаточностью. Почти у половины больных с АА- и AL-типами амилоидоза обнаруживают тромбоцитоз, который наряду с появлением в циркуляции эритроцитов с тельцами Жолли рассматривают как проявление функционального гипоспленизма в результате амилоидного поражения селезёнки.

Почти у 90% больных с AL-типом амилоидоза в крови выявляют моноклональный иммуноглобулин (М-градиент) при обычном электрофорезе; более информативно применение иммуноэлектрофореза с иммунофиксацией. Концентрация М-градиента у больных с первичным AL-амилоидозом не достигает величин, свойственных миеломной болезни (>30 г/л в крови и 2,5 г/сут в моче). Для AL-типа амилоидоза характерно наличие белка Бене-Джонса в моче, наиболее точным методом определения которого является иммуноэлектрофорез с применением иммунофиксации. Разработан также метод определения свободных лёгких цепей иммуноглобулинов в крови, наиболее пригодный не только для высокочувствительной диагностики М-градиента, но также мониторирования течения болезни и эффективности лечения.

Кроме иммунофоретического выявления моноклональной гаммапатии всем больным с AL-типом амилоидоза с целью выявления плазмоклеточной дискразии — причины этого типа амилоидоза, проводят исследование миелограммы: при первичном амилоидозе количество плазматических клеток составляет в среднем 5%, однако у 20% больных оно превышает 10%; при амилоидозе, ассоциированном с миеломной болезнью, среднее количество плазматических клеток превышает 15%.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза производят пункцию и/или трепанобиопсию костного мозга. Подсчёт плазматических клеток и окраска на амилоид способствуют дифференциации первичного и ассоциированного с миеломой вариантов AL-типа амилоидоза и, кроме того, диагностике самого амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных с AL-типом амилоидоза.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспираци-онную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-типа амилоидоза. К преимуществам этой процедуры кроме информативности относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свёртывания крови (больные с первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х-фактора свёртывания, при котором могут развиться геморрагии).

Диагностика амилоидоза почек требует проведения биопсии слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоя прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки — практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид подвергают ткань, удалённую при его декомпрессии.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным. При световой микроскопии амилоид выглядит как аморфная эозинофильная масса розового или оранжевого цвета, а при микроскопии в поляризованном свете обнаруживают яблочно-зелёное свечение этих участков, что обусловлено феноменом двойного лучепреломления. Окраска тиофлавином Т, при которой определяют светло-зелёную флюоресценцию, более чувствительна, но менее специфична, в связи с чем для более точной диагностики амилоидоза рекомендуют применять оба окрасочных метода.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку его тип определяет терапевтическую тактику. Для типирования наиболее часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных Конго красным препаратов 5% раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет дифференцировать АА- и AL-типы амилоидоза по времени исчезновения окраски конго рот-позитивных препаратов после их обработки щелочным гуанидином — в течение 30 мин (АА-тип) или 1 -2 ч (не АА-тип). Однако окрасочные методы недостаточно надёжны в установлении типа амилоида.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида считают иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические AT против АА-белка, лёгких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета2-микроглобулина).

Ценным методом оценки отложений амилоида in vivo является радиоизотопная сцинтиграфия с меченным 131 1 сывороточным бета-компонентом. Метод позволяет проводить мониторинг распределения и объёма амилоида в органах и тканях на всех этапах развития болезни, в том числе и в процессе лечения. Принцип метода основан на том, что меченный сывороточный компонент Р специфически и обратимо связывается со всеми типами амилоидных фибрилл и включается в состав отложений амилоида в количестве, пропорциональном их объёму, что визуализируют на серии сцинтиграмм. У больных с диализным амилоидозом альтернативным сцинтиграфическим методом считают использование меченого радиоизотопами бета2-микроглобулина.

источник

Накопления амилоида могут быть локализованы в ткани или быть частью системного процесса. Прогрессивное накопление амилоида подрывает функции тканей и органов и проявляется клиническими осложнениями, дисфункцией тех органов, в которых он откладывается.

Первичный амилоидоз (также называемый амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов или AL-амилоидоз):

    Этиология остается неизвестной; однако все виды связаны с дискразией клональной плазматической клетки, хотя в большинстве случаев этого недостаточно, чтобы квалифицироваться как множественная миелома. Различие обычно состоит в процентной доле плазмоцитов в костном мозге. У менее 0,5% пациентов амилоидоз развивается в множественную миелому в течение болезни Нет основополагающих генетических, экологических или профессиональных факторов риска, которые были бы определены для первичного амилоидоза.

Не семейный вторичный амилоидоз (АА):

    Воспалительные полиартропатии составляют 60% случаев. Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит Хронические инфекции, такие как бронхоэктазы, подкожная инъекция запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит могут привести к вторичному амилоидозу Воспалительные заболевания кишечника, в частности болезнь Крона, могут привести к вторичному амилоидозу Болезнь Каслмэна является лимфопролиферативным расстройством, в котором вариант плазматической клетки может вызывать вторичный амилоидоз.

Вторичный амилоидоз (AA) (синдром семейной перемежающей лихорадки):

    Семейная средиземноморская лихорадка Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей Синдром Маккла-Уэллса Гипер-IgD синдром.

Вероятность развития вторичного амилоидоза в отсутствие одного из этих семейных или не семейных воспалительных заболеваний крайне мала. Риск развития его от хронических воспалительных артритов снижается в течение последних 2 десятилетий, по-видимому, из-за более эффективной терапии, которая подавляет основной хронический воспалительный артрит.

Наследственные формы амилоидоза (AF):

    Мутации транстиретина, приводящие к прогрессирующей кардиомиопатии или прогрессирующей нейропатии, или их сочетанию Мутация фибриногена A альфа-цепи приводит к вовлечению почек Мутация аполипопротеина A Мутация лизоцима Лейкоцитарный хемотаксический фактор 2 (LECT2) — амилоидное накопление, вызывающее почечную болезнь.

Необходимо проявлять осторожность, чтобы ошибочно не определить AF как AL из-за случайной моноклональной гаммопатии.

    У пациентов с AL продуцируются легкие цепи иммуноглобулина, которые от природы имеют предрасположенность к неправильному свертыванию из нативного альфа-спирального состояния в нерастворимую конфигурацию бета-складчатого листа. Развитие амилоидоза связано как с количеством продуцируемой легкой цепи, так и с качественной термодинамической тенденцией фрагментов легкой цепи иммуноглобулина к неправильному свертыванию в амилоидную конфигурацию. Значительные различия в использовании генов обнаружены в AL. У пациентов с клонами, полученными из использования гена линии 6aV лямбда VI, чаще доминируют проявления почечной недостаточности. Те, у кого клоны получены из генов лямбда 1c, 2a2 и 3r V, более склонны к сердечным и мультисистемным заболеваниям. Почка является основным органом-мишенью в AL. Моноклональная легкая цепь собирается и осаждается внеклеточно, что приводит к нарушению клубочковой базальной мембраны. Легкие цепи взаимодействуют с мезангиальными клетками, которые катаболизируют их на фрагменты, которые образуют амилоидные фибриллы. Сердечный амилоидоз напоминает идиопатическую рестриктивную кардиомиопатию, но функция длинной оси желудочка подавлена у всех пациентов с сердечным амилоидозом по сравнению с только 36% пациентов с идиопатической рестриктивной кардиомиопатией. У 2 расстройств есть отчетливые патофизиологические профили с ухудшением продольной функции, даже если заполнение левого желудочка нормальное. Амилоидоподобная инфильтрация сердца приводит также к нарушениям проводимости. Клинические признаки поражения сердца наблюдаются у 22-34% пациентов с AL. Смерть связана с сердечной причиной у более половины пациентов. Амилоидные отложения в vasa nervorum приводят к клиническим результатам, сходным с ишемической нейропатией, и приводят к смешанной аксональной демиелинизирующей картине. Кистевой туннельный синдром встречается у половины пациентов.

    Вторичный амилоидоз возникает в результате неправильной обработки сывороточного белка амилоида А (АА), который вместо того, чтобы быть разбитым на составляющие аминокислоты, не может быть разбит на фрагменты свыше 8,5 кДа, меченные амилоидным А белком. Этот белок является общим для всех форм амилоидоза, связанных с длительными инфекциями, среди которых бронхоэктаз (кистозный фиброз), остеомиелит, хронические микобактериальные инфекции, воспалительные заболевания кишечника, синдромы семейной перемежающейся лихорадки (например, семейная средиземноморская лихорадка, синдромы перемежающихся лихорадок, вызванных рецептором фактора некроза опухолей, синдром Макла–Уэльса, гипер-IgD синдром) и болезнь Кастлемана. Наиболее распространенными вовлеченными органами являются почки, желудочно-кишечный тракт и щитовидная железа. У пациентов, которые в течение длительного времени пережили внесемейный вторичный амилоидоз, могут развиться сердечного амилоидоза, но с частотой, значительно меньшей, чем для семейной формы и легких цепей. Наиболее распространенными поздними последствиями длительного развития амилоида АА являются диализ-зависимая почечная недостаточность.

3. Наследственный амилоидоз (AF)

    Большинство форм наследственного амилоидоза являются следствием неправильной установки унаследованной молекулы мутантного транстиретина (ТТР). Существуют и другие более редкие формы наследственного амилоидоза из-за мутаций аполипопротеина А1, аполипопротеина А2, фибриногена и лизоцима. Это обычно представляет собой либо семейную кардиомиопатию, либо семейную периферическую и вегетативную нейропатию.

4. Старческий амилоидоз (SSA)

    Существует форма амилоидоза, связанная с не мутировавшим (родным) TTR. Это происходит у пожилых людей и называется старческим системным амилоидозом; он ранее был известен как старческий сердечный амилоидоз. Накопление происходит исключительно в сердце.
    Локализованный Соматическая
      Производный легких цепей иммуноглобулинов (первичный системный амилоидоз или AL) Производный от амилоидного белка А (AA или вторичный амилоидоз)

    Синдромы семейной перемежающейся лихорадки

      Семейная средиземноморская лихорадка Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей Синдром Маккла-Уэллса Гипер-IgD синдром

    Наследственные формы амилоидоза (AF)

      Амилоидоз, вызванный транстиретином (TTR)
        Нейропатия Кардиомиопатия

      Фибриногеновый амилоидоз Аполипопротеиновый амилоидоз Гелсолиновый амилоидоз Лизоцимовый амилоидоз

    Старческий системный амилоидоз (SSA) Диализный амилоидоз (А бета 2М).

У пациентов с амилоидозом часто присутствуют клинический синдром пораженного органа, такие как нефротический синдром, кардиомиопатия, вегетативная дисфункция или атипичная множественная миелома.

Важно дифференцировать первичный от вторичного и семейного амилоидоза. Только первичный амилоидоз (AL) имеет моноклональный иммуноглобулин в сыворотке или моче и ненормальное соотношение свободных легких цепей, хотя аналогичную картину можно наблюдать у пациентов со вторичным или семейным амилоидозом, у которых имеется совпадающая моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS).

Вторичный амилоидоз (АА) следует подозревать у пациента с хроническим воспалительным синдромом, таким как воспалительная полиартропатия, бронхоэктазы, остеомиелит или рецидивирующая лихорадочная болезнь (особенно, если присутствует семейная история).

Потеря веса, парэстезии, одышка и усталость — наиболее распространенные симптомы, связанные с амилоидозом, и являются общими для всех системных форм. Однако, эти жалобы неспецифичны.

Потеря веса более чем на 9 кг — частое явление и указывает на амилоидоз, если он связан с отеком или невропатией.

Усталость и одышка при нагрузке, которая обычно вызвана ранней сердечной недостаточностью, обычно не связаны с открытой сердечной недостаточностью и могут быть неправильно диагностированы как связанные со стрессом или функциональные. Обследование сердца на коронарный атеросклероз — нормальная практика.

Головокружение может быть следствием нефротического синдрома (гипоальбуминемия и внутрисосудистое сокращение объема) или сердечного амилоидоза (низкий сердечный выброс, несмотря на нормальную фракцию выброса на эхо). Ортостатическая гипотензия с обмороком может возникнуть, если присутствует вегетативная нейропатия.

Пациенты могут иметь хромоту челюсти, хромоту икр и конечностей, и, реже, стенокардию, если есть вовлечение коронарных артериол.

Симметричная дистальная дизестезия указывает на периферическую нейропатию и характерна для AL. У половины пациентов с периферической нейропатией будет связанный синдром кистевого туннеля, который характеризуется покалыванием, затрагивающим от первых до четвертых пальцев обеих рук.

Стеаторея типична для поражения кишечника. Может присутствовать сильное фекальное недержание, чередующееся с 3-4 днями запоров. Когда задействован верхний отдел желудочно-кишечного тракта, возникают тошнота, рвота и постпрандиальные судороги (так называемые псевдообструктивные симптомы).

Обычно находки в ходе осмотра включают отек нижних конечностей и повышенное яремное венозное давление.

Многие результаты физикального осмотра при амилоидозе являются специфическими и диагностическими, но присутствуют только у 15% пациентов:

    Амилоидная пурпура присутствует примерно у 1 из 6 пациентов с АЛ. Обычно она периорбитальная, но может появляться где угодно выше линии сосков Петехии век распространены, но их легко упустить, если глаза пациента не закрыты Макроглоссия специфична для амилоидоза. Она наблюдается примерно у 10% пациентов, но ее легко упускают из виду, поскольку наиболее распространенным проявлением являются зубные отпечатки на нижней стороне языка. Макроглоссия присутствует только при AL и является диагностической Расширение подчелюстных слюнных желез может быть неверно истолковано как лимфаденопатия. Это типично только для AL. Причастность слюнной железы приводит к сикка-синдрому. Этим пациентам часто ошибочно диагностируется синдром Шегрена Пальпируемая гепатомегалия более чем на 5 см ниже правого реберного края наблюдается у 10% пациентов, а спленомегалия обычно имеет умеренную степень. Увеличение печени редко наблюдается при семейном амилоидозе, наиболее распространено при AL, и хотя печень обычно гистологически участвует в АА, ощутимая гепатомегалия является необычной для таких случаев Хоть встречается редко, но симптом наплечника из-за периартикулярной инфильтрации амилоидом и псевдогипертрофией специфичен для AL Пациенты могут проявлять диффузную мышечную слабость. Амилоидная миопатия может возникать при гипертрофии мышц вследствие внеклеточной амилоидной инфильтрации в мышце или может возникать при мышечной атрофии вследствие окклюзии сосудов, приводящей к ишемии мышц и хромоте Амилоидная периферическая нейропатия никогда не наблюдается при АА, наблюдается у 15% пациентов с АЛ и наблюдается у очень высокой доли пациентов с семейным амилоидозом. Симптом Тинеля (постукивая по запястному нерву на запястье, приводит к покалыванию в большом, указательном и среднем пальцах), и маневр Фалена (удерживание ладоней рук в принудительном сгибании в течение одной минуты приводит к покалыванию большого, указательного и среднего пальцев) выполняются для проверки вовлечения кистевого туннельного синдрома, если пациент жалуется на парестезию в руках.

Если клинически подозревается амилоидоз, следует провести иммунофиксацию сыворотки и мочи и анализ свободного иммуноглобулина легкой цепи, которые должны быть начальными.

Моноклональная сыворотка или белок мочи, или аномалия иммуноглобулина легкой цепи проявляются у большинства пациентов с AL и, если они положительны, нужно провести биопсию, чтобы гистологически подтвердить диагноз. Электрофорез сыворотки неадекватен, так как высокая распространенность протеинемии Bence-Jones не приводит к моноклональному всплеску при сывороточном электрофорезе.

Если результаты исследований по выявлению белка моноклонального иммуноглобулина либо иммуноглобулина свободной легкой цепи неоднозначны, необходимо провести генное тестирование для исключения семейного фибриногенового и транстиретинового (TTР) амилоидоза и тщательный осмотр для исключения причин, приводящих к возникновению вторичного амилоидоза. Прямое секвенирование амилоидных отложений методом массспектрометрии является наиболее прямым методом идентификации типа амилоидоза.

Важное значение имеет верификация амилоидных отложений с помощью биопсии. Рекомендуется использовать как подкожный жировой аспират, так и биопсию костного мозга, которые покажут накопление амилоида у 85% пациентов. Другие ткани, которые могут быть легко биопсированы, включают губы, прямую кишку, теменную артерию или кожу. Если эти исследования являются отрицательными, следует провести биопсию пораженного органа (сердца, печени, почек или нервов).

Читайте также:  Температура при амилоидозе

Для диагностики требуется зеленое двойное лучепреломление при окрашивании образца красным Конго. Наличие зеленого двойного лучепреломления после окрашивания красным Конго присутствует при всех формах амилоидоза, системных и локализованных. Для дифференциальной диагностике различных форм системного амилоидоза можно применять иммуногистохимические исследования амилоидных отложений. Обычно применяют коммерчески доступные антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, АА и ТТР, но они могут иметь как недостаточную специфичность, так и чувствительность. Во многих случаях для определения основного типа амилоида необходимо проведение масс-спектрометрии, а также иммуно-электронной микроскопии. Электронная микроскопия ограничена образцами биопсии почек для выяснения фибриллярной природы амилоида, но не используется как часть рутинной клинической практики для другого биопсийного материала. Масс-спектрометрия сейчас является золотым стандартом для типирования амилоида.

Все пациенты должны иметь общий анализ крови, уровень щелочной фосфатазы в сыворотке, сывороточный альбумин, креатинин сыворотки и количественную оценку уровня белка в моче в 24-часовом образце.

Для всех пациентов требуется ЭКГ для выявления нарушений проводимости.

Изображения неспецифичны и обычно не помогают в диагностике. Однако важно оценить повреждение конечных органов, и определить прогноз. Сцинтиграфическое исследование сывороточного амилоида Р (SAP), когда оно доступно, полезно для контроля эффекта и результатов после терапии.

Эхо является необходимой частью оценки всех пациентов с доказанным амилоидозом для выявления 50% пациентов с сердечной патологией. Было доказано, что тканевой допплер и визуализация растяжения миокарда очень чувствительны для оценки дисфункции миокарда при рестриктивной кардиомиопатии.

МРТ сердца может быть полезно, если эхо неспособно дифференцировать амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии.

Анализы на сывороточный тропонин, натрийуретический пептид B-типа и бета-2-микроглобулин должны выполняться у всех пациентов, поскольку они обеспечивают прогностическую информацию.

Рекомендации по диагностике и обследованию, необходимые для первичного амилоидоза (AL), подчеркивают, что множественные биопсии не требуются. Оценка степени участия и дисфункции органов должна проводиться по неинвазивным критериям.

    Амилоидоз следует подозревать у больных с:
      Недиабетическим нефротическим синдромом Неишемической кардиомиопатией при эхокардиограмме с гипертрофией Гепатомегалией или повышением щелочной фосфатазы без аномалий визуализации Периферической нейропатией с MGUS или C > Атипичной миеломой с моноклональными легкими цепями и умеренным плазмоцитозом костного мозга

    Пациенты, подозреваемые в наличии амилоидоза, должны подвергаться скринингу с помощью электрофореза и иммунофиксации сыворотки и мочи и анализу легких цепей без сыворотки. Если они отрицательны, врач должен узнать о возможности семейного или локализованного амилоидоза. Пациентам с моноклональным иммуноглобулином необходимо проводить биопсию; сначала следует брать образцы жира и костного мозга. Образцы с положительным результатом биопсии необходимо проверять методом масс-спектрометрии для подтверждения типа белка. Прогноз необходимо оценивать во время проведения эхокардиографии, в том числе допплерографии и деформационной эхокардиографии, а также необходимо оценивать уровни сывороточного тропонина и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Всем пациентам необходимо проводить измерение иммуноглобулина свободных легких цепей. Пациента следует направлять на анти-плазмоцитарную терапию.

    Моноклональная гаммапатия неопределенного значения Воспалительная полиартропатия
      Наиболее распространенная основная причина AA амилоидоза. Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит.

    Хронические инфекции

      Риск AA амилоидоза. Включает бронхоэктазы, подкожную инъекцию запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит

    Воспалительное заболевание кишечника

      Риск AA амилоидоза. В частности, болезнь Крона.

    Синдромы семейной перемежающей лихорадки

      Наиболее распространенными причинами являются семейная средиземноморская лихорадка и синдромы перемежающей лихорадки, рецептор-ассоциированные с фактором некроза опухолей, приводящие к амилоидозу АА. Редкие причины — синдром Маккл-Уэллса и гипер-IgD-синдром.
Заболевание Дифференциальные признаки/симптомы Дифференциальные обследования
    Гипертрофическая кардиомиопатия (ГИК)
    Клинически трудно отличить ГИК от амилоидоза
    Эхо соответствует диагностическим критериям для ГИК, таким как асимметричная гипертрофия перегородки. Допплеровское эхо с деформацией, чтобы исключить признаки амилоидоза, не показывает типичных рестриктивных изменений наполнения, наблюдаемых при амилоидозе. МРТ может помочь различить 2 синдрома.
    Мембранная гломерулопатия
    Клинически подобные проявления у пациентов с нефротическим синдромом.
    Биопсия почек не окрашивается в Конго красный.
    Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) — связанная нейропатия
    У пациентов нет значительной протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии.
Биопсия нерва не окрашивается Конго красным .
    Множественная миелома
    Боли в костях и симптомы анемии, а также почечной недостаточности.
    Простой рентген показывает литические поражения костей, компрессионные переломы, диффузный остеопороз. Низкий гемоглобин Почечная недостаточность.

Лечение амилоидоза зависит от его типа.

Целью лечения AL является подавление клона плазматических клеток, ответственного за синтез легких цепей иммуноглобулина. Прерывание отложения легких цепей позволяет организму растворять и устранять амилоидное накопление. Это предотвращает дальнейшее осаждение амилоида, которое приводит к прогрессирующей органной недостаточности.

Все пациенты с амилоидозом, подтвержденным биопсией, у которых развился висцеральный синдром (вовлечены сердце, печень, почки, нервы, легкие или кишечник), являются кандидатами на проведение терапии с трансплантацией стволовых клеток или химиотерапии. Это необходимо проводить в специализированном центре по лечению амилоидоза.

Пациенты, которые считаются кандидатами на SCT, обычно

    В возрасте Имеют минимальную сердечную недостаточность (класс по NYHA Имеют креатинин плазмы ≤177 мкмоль/л (≤2 мг/дл) и Поражено Химиотерапия AL

Пациентов, которые не подходят как кандидаты на SCT, следует рассматривать как кандидатов для химиотерапии.

Комбинации химиотерапии включают мелфалан и дексаметазон, или CDT. Анализ легких цепей иммуноглобулина используется для оценки реакции на лечение и определения продолжительности терапии (обычно от 6 до 12 месяцев).

1. Пациенты с недавно установленным диагнозом

    Мелфалан и дексаметазон для пациентов, не являющихся кандидатами на SCT, эффективны в лечении долгосрочных ремиссий AL и рассматриваются как терапия первой линии. Комбинированная терапия CDT дает гематологический ответ 74% (21% полный, 53% частичный). Сообщалось также, что сочетание леналидомида с дексаметазоном является эффективным при лечении AL. Дексаметазон как единственный агент можно рассматривать для пациентов, считающихся слишком слабыми для исследуемой терапии, которая включает мелфалан, но показатели ответа у них ниже. Комбинация мелфалана, дексаметазона и леналидомида показала, что общая выживаемость в течение двух лет составила 80,8%, а выживаемость без событий составляет 53,8%. Полный гематологический ответ был достигнут у 42% пациентов, получавших дозу 15 мг леналидомида в сутки в сочетании. Бортезомиб обладает высокой активностью при амилоидозе с частотой от 54% до 71%, с очень быстрым средним временем ответа.

    Если есть неполный ответ на первый курс химиотерапии, возможно рассмотрение терапии бортезомибом или зачисление в клиническое испытание. Если предыдущее лечение с бортезомибом не удавалось, можно рассмотреть применение леналидомида и дексаметазона.

    Повторите курсы мелфалана и дексаметазона, CDT, леналидомида с дексаметазоном или бортезомиба с дексаметазоном.

Лечение обычно предполагает контроль над системным воспалительным процессом. Когда амилоид обусловлен локализованной болезнью Каслмана, резекция опухоли дает эффект.

Доказано, что колхицин является эффективным в снижении частоты и продолжительности обострений заболевания (в том числе боли в брюшной полости, отека суставов, лихорадки) и предотвращает развитие АА у пациентов с семейным анамнезом средиземноморской лихорадки.

Пересадка печени является наиболее признанным методом лечения наследственного транстиретинового (ТТР) амилоидоза. Среди пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией после пересадки печени наблюдалась длительная регрессия в отложении амилоидов.

Лекарственными средствами, доступными для лечения пациентов с TTР-амилоидозом, являются:

    Патисиран, малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA), которая ингибирует продуцирование транстиретина (TTР) в печени. Вводится внутривенно в сочетании с кортикостероидами. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией патисиран снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо. Инотерсен является лекарственным препаратом на основе антисмыслового олигонуклеотида, который ингибирует продуцирование TTР в печени. Вводят подкожно. Во время проведения 15-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией инотерсен снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо. В случае приема инотерсена может возникать тромбоцитопения тяжелой степени и гломерулонефрит; следовательно, перед началом лечения необходимо измерять количество тромбоцитов и почечную функцию. Поскольку есть сообщения о том, что инотерсен вызывает нарушения работы печени, перед началом лечения необходимо также измерять уровень ферментов печени. Этот препарат противопоказан: пациентам с уровнем тромбоцитов Тафамидис является стабилизатором транстиретина (TTР), который предотвращает неправильное свертывание TTР и снижает интенсивность формирования амилоидов. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности по сравнению с плацебо. Однако данный препарат не уменьшает количество неврологических нарушений или не улучшает качества жизни (первоначальные конечные точки). Обнаружено, что при раннем начале применения тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности сроком до 6 лет у пациентов с TTР-амилоидозом с полинейропатией. В 30-месячном рандомизированном контролируемом исследовании относительно лечения пациентов с TTР-амилоидозом и кардиомиопатией тафамидис показал снижение смертности по всем причинам и уровня госпитализации по причине нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы приблизительно на 30% по сравнению с плацебо. Тафамидис одобрен в Европе для лечения полинейропатии 1-й стадии у взрослых с TTР-амилоидозом Дифлунисал является нестероидным противовоспалительным препаратом, который показал эффективность в стабилизации TTР тетрамера и предотвращении формирования амилоидов in vitro. Во время проведения одного рандомизированного контролируемого исследования дифлунисал, применяемый в течение 2-х лет, показал снижение скорости прогрессирования неврологических нарушений и сохранение качества жизни пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией по сравнению с плацебо. Дифлунисал не одобрен для применения при TTР-амилоидозе, но применяется в этих целях не по утвержденным показаниям.

источник

Эффективная диагностика амилоидоза сегодня — формы патологии и симптомы амилоидоза почек, сердца, легких и т.д.

Рассматриваемый недуг является системным заболеваниям, при котором в различных органах и тканях накапливается особое вещество – амилоид, что вызывает серьезные нарушения в работе организма. В норме указанный белково-полисахаридный комплекс в организме отсутствует, однако его появление может быть вызвано рядом иных патологий, перечень которых будет рассмотрен в данной статье.

Амилоидоз диагностируют приблизительно в 1 случае из 50 тыс. преимущественно у лиц, после 50-летнего возраста. Для постановки точного диагноза необходимо проводить биопсию пораженных тканей.

В медицинских источниках рассматриваемый недуг классифицируют следующим образом:

1) Первичный или идиопатический. Амилоид сосредотачивается в нескольких тканях, и вредоносно влияет на нервные окончания, мышечную ткань, сердечно-сосудистую систему, кожу. Точная причина развития данного типа амилоидоза по сей день не установлена.

2) Вторичный. Его также именуют приобретенным либо реактивным. Является осложнением иных болезней, что имеют воспалительную природу. Амилоидоз может дать о себе знать через несколько десятков лет после начала основного недуга. Изначально начинают беспокоить те органы и/или системы, в которых скопилось больше всего амилоида. По прошествии определенного количества времени в патологический процесс вовлекаются остальные внутренние органы, что, как правило, приводит к летальному исходу.

3) Наследственный. В некоторой литературе данный вид амилоидоза также называют семейным, или генетическим. Основная причина такого вида амилоидоза – аномальные изменения в клетках иммунной системы, что имеют генетическую природу. Его связывают с этнической принадлежностью, а также с местом проживания. В силу этого, различают несколько подвидов генетического амилоидоза:

  • Средиземноморская лихорадка. В повышенной зоне риска пребывают арабы, евреи, а также армяне. В моменты обострения у больных сильно повышает температура тела, наблюдаются расстройства пищеварения, боли в суставах и мышцах, психические нарушения.
  • Английский амилоидоз. Отличительная черта – серьезные нарушения слуха. В некоторых случаях возможна полная его утрата.
  • Американский амилоидоз. Страдают нервы верхних конечностей.
  • Португальский амилоидоз. В патологический процесс вовлекается нервная система нижних конечностей, развивается импотенция, наблюдаются нарушения сердечного ритма.
  • Финский амилоидоз. Дегенеративные изменения затрагивают почки, органы зрения, а также нервную систему.

4) Старческий. Дает о себе знать у пожилых людей, после достижения ими 80-летнего возраста, и является следствием иных старческих патологий. Выделяют две группы старческого амилоидоза: мозговой и сердечный.

  • Нефропатический. Дегенеративные изменения фиксируются в почках.
  • Кардиопатический. Амилоид при указанном состоянии скапливается в структурах сердца.
  • Нейропатический. Фиксируются ярко-выраженные сбои в работе нервной системы.
  • Гепатопатический. Белково-полисахаридные соединения откладываются в печени.
  • Эпинефропатический. В роли патологического очага выступают надпочечники.
  • APUD-амилоидоз. Развивается на фоне опухолевых процессов, в результате чего раковые клетки продуцируют фибриллярный белок. Амилоид скапливается не во всем организме, а только в органе, где сформировалось злокачественное новообразование.
  • Смешанный.

Некоторые авторы в отдельную группу также выделяют диализный амилоидоз, который формируется вследствие длительного применения «искусственной почки».

  1. Доклиническая (латентная). На данном этапе амилоид начинает накапливаться в тех или иных тканях, не провоцируя каких-либо симптомов. Подобное явление может занять 10-15 лет.
  2. Стадия проявления недуга. Занимает несколько лет, и при отсутствии адекватного лечения может привести к заключительной стадии.
  3. Необратимые изменения в структуре пораженных органов.

Спровоцировать рассматриваемое заболевания могут следующие патологические состояния:

  • Миеломная болезнь. Плазмоциты при данной патологии видоизменяются и продуцируют атипичные глобулины. Амилоид образовывается вследствие вступления дегенеративных глобулинов в химическую реакцию с нуклепротеидами плазмы.
  • Онкопатологии крови.
  • Инфицирование органов дыхательной системы, почек, что приобретает хронический характер: туберкулез, пиелонефрит.
  • Малярия.
  • Ревматологические болезни.
  • Хронические недуги, которые характеризуются образованием гнойных выделений: остеомиелит и пр.
  • Болезнь Альцгеймера. В данном случае, амилоид сосредотачивается в мозговых тканях.
  • Острая, либо хроническая почечная недостаточность, при которой больной пребывает в течение нескольких месяцев/лет на гемодиализе.
  • Злокачественные новообразования, независимо от места их расположения.

С возрастом люди подвержены некоторым старческим болезням, которые могут повлечь за собой отложение вредоносного вещества в мозговых тканях организма, а также в сердце.

Симптоматическая картина указанной патологии отличается своим многообразием, и зависит от нескольких показателей:

Орган, поврежденный амилоидозом

Проявление патологии

В своем развитии проходит 4 стадии:
  • Латентную (бессимптомную).
  • Протеинурическую. Длится около 10 лет, характеризуется постепенным отмиранием нефронов и нарушениями процесса фильтрации. Основной симптом – наличие белка в моче.
  • Нефротическую. Проявляется сильной отечностью в зоне лица, поясницы, половых органов. На запущенных стадиях болезни жидкость скапливается в брюшине, плевральной полости, а также полости сердечной сумки. Общую картину дополняют бледность кожных покровов, плохое состояние волос и ногтевых пластин.
  • Азотемическую. В связи с неспособностью почек полностью выводить мочевую кислоту, мочевину развивается почечная недостаточность. Указанная стадия наступает в среднем через 5 лет после нефротической, если пациент не получает необходимого лечения.

Симптоматическая картина представлена 3 патологическими явлениями:
  1. Аритмией. Со стороны больного поступают жалобы на частые головокружения, «темных мушек» в глазах, обмороки.
  2. Рестриктивной кардиомиопатией. Одышка, частая утомляемость, асцит, отечность нижних конечностей, снижение артериального давления – главные симптомы данного состояния.
  3. Сердечной недостаточностью. Плохо реагирует на терапевтические мероприятия, быстро прогрессирует, и зачастую заканчивается летальным исходом.

Рассматриваемый недуг крайне редко приводит к печеночной недостаточности.

Среди главных признаков амилоидоза печени стоит выделить:

  • Увеличение указанного органа, что подтверждается в ходе пальпации живота.
  • Кровотечения в жкт. Кожа пациента при этом бледнеет, возникают сильные боли в области брюшины, рвота с примесями крови, диарея.
  • Скопление жидкости внутри брюшной полости.
  • Отек ног.

Желтуха при указанной разновидности амилоидоза встречается редко, и она обусловлена погрешностями в функционировании желчевыводящих путей. В этом случае больной будет жаловаться на сильный зуд кожи.

Желудочно-кишечный тракт

Нарушения со стороны кишечника и желудка являются неотъемлемой составляющей генерализованных форм амилоидоза.

Со стороны пациента присутствуют жалобы на:

  1. Диарею, либо частые запоры.
  2. Резкое снижение массы тела.
  3. Метеоризм.
  4. Болевые ощущения в области пупка.
  5. Упадок сил.
  6. Инфильтрацию языка
  7. Расстройства психики и мышления.

Нервная система

Симптоматика в данном случае определяется видом пораженных нервных волокон.

Если затронуты периферические нервы, как это бывает при семейных формах амилоидоза, нижние и верхние конечности частично/полностью утрачивают чувствительность, болят, зудят.

Не исключен паралич отдельных участков тела.

Симптоматическая картина представлена шелушением, изменением окраса кожи (на бледно-желтый), зудом, высыпаниями.

На лице, шее, а также естественных кожных складках образуются мелкие папулы/узелки красного или желтого цвета. Со временем они могут сливаться, вовлекая все больший участок кожи в дегенеративные изменения.

Опорно-двигательный аппарат

Со стороны больного наблюдаются жалобы на мышечную слабость и боль в суставах. Кожа, в районе болезнетворных участков становится красной и «горит». Пораженные суставы плохо выполняют свою основную функцию. В целом, амилоидоз опорно-двигательной системы по своей симптоматике очень схож с симметрическим полиартритом.

Диагностика рассматривающего недуга предусматривает следующие мероприятия:

  • Беседа с больным по поводу длительности тревожных симптомов. На данном этапе важно выяснить, имела ли место какая-либо инфекционная патология незадолго до появления жалоб.
  • Анализ истории болезни и условий проживания/работы пациента. Врач интересуется о наличии в прошлом ревматических заболеваний, сифилиса, туберкулеза, остеомиелита и пр.
  • Первичный осмотр больного: измерение артериального давления и пульса; изучение состояния кожных и слизистых покровов, языка; пальпация живота.
  • Клиническое тестирование образцов крови и мочи. При амилоидозе повышается уровень гемоглобина, лейкоцитов, ускоряется СОЭ. Концентрация тромбоцитов в крови снижается. Моча при амилоидозе почек и жкт содержит белок, лейкоциты, кровь, а также слизь.
  • Биохимический анализ крови на уровень белков, креатинина, мочевины, а также холестерина.
  • Ультразвуковая диагностика внутренних органов. Дает возможность оценить их структуру и качество функционирования. Посредством данной методики можно изучить структуру печени, селезенки, органов желудочно-кишечного-тракта, сердца, крупных сосудов.
  • Рентгенография с барием. Актуальна при подозрении на амилоидоз кишечника. Посредством указанной методики можно оценить уровень проходимости кишечника, выявить суженные участки, дефекты в структуре кишки.
  • Биопсия пораженного органа – золотой стандарт в диагностике амилоидоза. Забор необходимого материала можно производить из слизистой желудка, лимфоузла, почки, прямой кишки, десны, печени, мышечной ткани, селезенки, а также иных органов.
Читайте также:  Заболевания сопровождающиеся амилоидозом

Загрузка.

источник

Термин «амилоидоз» объединяет заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида. Немецкий патолог Рудольф Вирхов в 1853 г. предложил термин «амилоид» для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» (как называли амилоидоз в начале XIX века) при туберкулезе, сифилисе, лепре. Это вещество он ошибочно посчитал крахмалоподобным из-за характерной реакции с иодом. В настоящее время установлено, что полисахариды составляют не более 4% от массы амилоида, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились.

Распространенность амилоидоза до настоящего времени изучена недостаточно. По данным S.Y. Tan и соавт. (1995) [1], реактивный АА-амилоидоз, один из наиболее частых вариантов амилоидоза, развивается у 5% больных с хроническими воспалительными заболеваниями в Европе; по данным других источников, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6–10% случаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5–2,8%, а в структуре болезней, приведших к хронической почечной недостаточности (ХПН), – 1% (в соответствии с данными Европейской ассоциации диализа и трансплантации).

В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случаев на 100 тыс. населения в год [2]. Эти данные касаются преимущественно распространенности первичного AL-амилоидоза, или амилоидоза в рамках миеломной болезни и других В-гемобластозов. В странах третьего мира, по мнению S.Y. Tan (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). По-видимому, представленные данные о распространенности различных вариантов амилоидоза в целом могут быть экстраполированы и на другие страны.

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибриллы – особые белковые структуры диаметром 5–10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-бета-складчатую конформацию. Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению. При микроскопии окрашенных конго красным препаратов в поляризованном свете амилоид изменяет красный цвет окраски на яблочно-зеленое свечение. Обнаружение этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным белком-предшественником, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

В группу АА-амилоидоза входят реактивный (вторичный) амилоидоз, амилоидоз при периодической болезни, криопиринопатиях (преимущественно при синдроме Макла – Уэллса – семейной периодической лихорадке в сочетании с глухотой и крапивницей). Наиболее частыми причинами вторичного амилоидоза в настоящее время служат ревматоидный артрит (30–50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулез, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки) [3].

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA – острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; в настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5 [4]. Конечный этап амилоидогенеза – образование фибрилл амилоида из белка-предшественника – осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция. При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах, однако клиническая картина и прогноз обусловлены поражением почек.

AL-амилоидоз включает в себя первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, развивающийся у 7–10% больных с множественной миеломой. По современным представлениям, первичный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную, так и не ассоциированную с амилоидозом) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии, которая характеризуется пролиферацией аномального клона плазматических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (ЛЦИ), из названия которых происходит аббревиатура L [3]. AL-амилоидоз – это генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нервной системы и кожи.

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит транстиретин – компонент фракции преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина и ретинола. Установлено, что АTTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем синтез транстиретина, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. В результате повышается амилоидогенность белка-предшественника и облегчается его полимеризация в амилоидные фибриллы. В настоящее время известно множество вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии [5]. Эта группа заболеваний характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных изменений структуры нормального транстиретина, усиливающих его амилоидогенность. К органам-мишеням старческого амилоидоза относят сердце, сосуды головного мозга и аорту.

К семейным формам амилоидоза относятся также более редкие AGel-, AFib-, ALys-амилоидозы, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соответственно гелсолина, фибриногена, лизоцима. При этих вариантах амилоидоза также отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепно-мозговые нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшественников и, соответственно, клинических вариантов амилоидоза. Так, А-бета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид – сахарного диабета 2 типа и др. [3].

В нефрологической практике большое значение имеет А-бета-2-М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом). Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит бета-2-микроглобулин, который в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормальной функции почек его концентрация в крови составляет 1–2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация этого белка в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20–70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Бета-2-микроглобулин плохо удаляется при проведении стандартного гемодиализа, что неизбежно приводит к развитию амилоидоза [3]. Первые депозиты бета-2-М-амилоида обнаруживают в синовиальной оболочке суставов уже через 1–2 года заместительной почечной терапии, клинические симптомы появляются через 7 и более лет терапии [3]. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника, в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета-2-микроглобулина возрастает при модификациях, обусловленных взаимодействием с продуктами неполного гликирования, а также при окислении бета-2-микроглобулина и ацидификации среды [3]. Одним из основных источников этих модификаций являются компоненты диализата, в том числе бактериальный липополисахарид; гликирование бета-2-микроглобулина возможно также при контакте с целлюлозными диализными мембранами. Таким образом, профилактика диализного амилоидоза во многом связана с отказом от целлюлозных диализных мембран и тщательностью контроля качества применяемого диализата. Модифицированный бета-2-микроглобулин является мощным индуктором образования цитокинов (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа). Результатом активации цитокинового каскада является тяжелое синовиальное воспаление с привлечением макрофагов [3]. Макрофагальное воспаление определяет высокий деструктивный потенциал воспаления в синовии с развитием костных эрозий и кист, рост которых обусловливает развитие переломов костей. Было установлено, что бета-2-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, выявлена связь бета-2-микроглобулина с гликозоаминогликанами хряща. Этими фактами можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. Таким образом, при А-бета-2-М-амилоидозе отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже – сосудов.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Как уже указывалось, появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функцию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вынужденные разворачивать свою вторичную структуру в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс (амилоидускоряющая субстанция), полученной из тканей животных, пораженных амилоидом, провоцировать амилоидоз при введении здоровым животным. В клинической практике у больных ATTR-амилоидозом, несмотря на прекращение циркуляции патологического транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счет захвата нормального неизмененного транстиретина [6]. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Объяснение многообразия клинических форм амилоидоза наличием многочисленных сывороточных белков-предшественников привело к созданию современной классификации амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника (табл.). Все типы амилоидоза обозначают аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие – сокращенное название основных фибриллярных белков амилоида: А – амилоидный белок А, L – легкие цепи иммуноглобулинов, TTR – транстиретин, бета-2-М – бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять локальные и системные, или генерализованные, формы амилоидоза. Среди последних основными считают АА-, AL-, АTTR- и А-бета-2-М-амилоидоз.

Симптомы амилоидоза почек

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, которые протекают с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестируют симптомами моноорганного поражения. В дальнейшем развивается, как правило, столь характерный для этих типов амилоидоза полиморфизм клинических проявлений. АА- и AL-амилоидоз у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем для первичного (средний возраст заболевших – около 40 и 65 лет соответственно). Среди многочисленных клинических проявлений АА- и AL-амилоидоза наряду с общими для обоих типов симптомами существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальные геморрагии, макроглоссия, поражение кожи и др.) [7–9]. Кроме того, клинические проявления, напоминающие признаки первичного амилоидоза, возможны при АTTR- и А-бета-2-М-амилоидозе (синдром запястного канала и др.).

Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при АTTR-амилоидозе, однако у большинства больных семейной амилоидной невропатией отмечают несоответствие между клиническими и морфологическими признаками нарушений почек.

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных первичным амилоидозом и у значительной части больных наследственной невропатией отмечают только отложения вне клубочков. Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированно протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Только у 20% больных АА-амилоидозом ХПН развивается без предшествующего нефротического синдрома. При AL-амилоидозе стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо [9].

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также артериальной гипертонии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА-амилоидозом и еще реже при AL-амилоидозе. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют на стадии нефротического синдрома, у 33% – на стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефротическим синдромом и макрогематурией. Описаны также синдром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у части пациентов с АTTR-амилоидозом, в то время как для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиомиопатия [10]. Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит ее рефрактерность к терапии, в первую очередь сердечными гликозидами [11].

Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип электрокардиограммы. Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопатии считают эхокардиографию, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, нарушения гемодинамики.

Серьезным патологическим признаком при AL-амилоидозе служит ортостатическая артериальная гипотония, которую наблюдают у 11% больных в момент постановки диагноза. Обычно этот симптом связан с автономной дисфункцией (поражение вегетативной нервной системы) и в тяжелых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотония бывает также у больных АА-амилоидозом, но в этом случае ее причиной служит надпочечниковая недостаточность вследствие отложения амилоида в надпочечниках [3].

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном – у 10–14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой [12]. При AL-амилоидозе одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В легких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в легких. Рентгенологическая картина не специфична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко [13].

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причем у больных с AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна [3]. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. О поражении желудка и кишечника могут свидетельствовать изъязвления и перфорации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорическая непроходимость желудка или механическая кишечная непроходимость из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит. Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжелой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки, и в том числе ворсин, амилоидом, у больных AL-амилоидозом служит автономная (вегетативная) дисфункция. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4–5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-амилоидозе наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3–4-кратное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы [14]. Увеличению печени обычно сопутствует небольшое увеличение селезенки. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15–25% больных) и более характерно для AL-амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остается сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипеченочная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения [15]. Редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL-амилоидозом и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь, дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов [3].

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже присоединяются нарушения вибрационной и позиционной чувствительности, двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (чувство онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще, чем верхние.

Читайте также:  Амилоидоз сердца причины

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артериальной гипотонией (см. выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

У 20% больных AL-амилоидозом и у большинства пациентов с амилоидозом на фоне проведения гемодиализа выявляют синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья [2, 8, 9]. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I–III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-амилоидозе служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5–10% случаев) возникает у больных AL-амилоидозом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах [16, 17].

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков – плече-лопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них, характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями. Макроглоссия, обусловленная выраженной инфильтрацией мышц амилоидом, – это патогномоничный симптом AL-амилоидоза, который встречается примерно у 20% пациентов и нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры. В тяжелых случаях макроглоссия не только затрудняет прием пищи и речь, но и приводит к обструкции дыхательных путей [3]. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-амилоидоз), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-амилоидозе), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким проявлением, описанным при AL- и АTTR- амилоидозе, бывает поражение глаз.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных AL-амилоидозом.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-амилоидоза. К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свертывания крови (больные первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х фактора свертывания, при котором могут развиться геморрагии [8]).

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки – практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению. Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-микроглобулина) [3, 18].

Согласно современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза является уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью этих видов лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом амилоида. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипер- и гипотонии.

Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA [19, 20], что достигается лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни, опухоли, туберкулезе).

Особое значение в настоящее время придают терапии ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом) или современными антицитокиновыми средствами (блокаторы эффектов фактора некроза опухоли альфа, интерлейкины 1 и 6, блокаторы СD20 В-лимфоцитов и др.), назначаемая на длительный срок (более 12 мес.), уменьшает риск развития амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом это лечение позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате подобной терапии отмечают снижение выраженности протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функции почек. У части пациентов удается предотвратить развитие ХПН или замедлить ее прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови.

Средством выбора для лечения АА-амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью избежать рецидивирования приступов у большинства больных, предотвращая у них также развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно пожизненный, прием колхицина в дозе 1,8–2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу лекарственных средств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное лекарственное средство. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха.

При AL-амилоидозе, как и при миеломной болезни, лечение должно быть направлено на подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции ЛЦИ. Наибольший опыт лечения накоплен для мелфалана в сочетании с преднизолоном [21]. Лечение продолжают 7-дневными курсами с интервалом 4–6 недель на протяжении 12–24 месяцев. Доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона – 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. Эта схема лечения характеризуется низким риском осложнений химиотерапии и может применяться у абсолютного большинства больных, даже при наличии тяжелых висцеральных проявлений амилоидоза. Однако эффект этой терапии достигается только у 18–30% больных.

В настоящее время разработан эффективный иммунохимический метод оценки ремиссии плазмоклеточной дискразии у больных амилоидозом – определение свободных ЛЦИ в сыворотке (Freelite). Ранее применявшиеся методы не позволяли отличить пул свободных ЛЦИ от пула связанных с иммуноглобулинами, что резко снижало чувствительность методов. Благодаря методу Freelite, который базируется на применении антител к скрытым эпитопам ЛЦИ, появилась возможность количественной оценки пула свободных ЛЦИ, впервые были сформулированы критерии нормальной продукции ЛЦИ. В настоящее время во всем мире метод Freelite стал стандартом оценки эффективности терапии и мониторирования течения болезни у больных амилоидозом [22, 23].

С целью повышения эффективности лечения широко применялись попытки лечения более агрессивными схемами химиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Наибольшая эффективность достигнута при химиотерапии с использованием высоких доз. Так, в 1996 г. были опубликованы предварительные результаты (R.L. Comenzo и соавт.) лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м² поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [24]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. В последние годы показана высокая эффективность при относительно удовлетворительной переносимости схемы «мелфалан (0,15 мг/кг 4 дня) в сочетании с дексаметазоном (20 мг/сут в 1–4-е и 9–12-е дни)» ежемесячными курсами [25]. В настоящее время эта схема стала первой линией терапии AL-амилоидоза. В качестве второй линии терапии обсуждаются схемы с включением бортезомиба и талидомида [26, 27]. Кардиотоксичность и нейротоксичность этих препаратов не позволяют рекомендовать их в качестве препаратов первой линии выбора, несмотря на высокую эффективность в отношении плазмоклеточной дискразии.

Основной целью лечения А-бета-2-М-амилоидоза является уменьшение поступления в ткани бета-2-микроглобулина. Поскольку способы подавления его продукции в настоящее время отсутствуют, необходимо увеличить клиренс бета-2-микроглобулина путем проведения современных методов очищения крови.

Широко распространено мнение о том, что наиболее эффективным методом выведения бета-2-микроглобулина является трансплантация почки. Эта точка зрения подкреплена высокой эффективностью трансплантации в отношении костных болей, характерных для диализного амилоидоза. В настоящее время установлено, что причиной костных болей, так же как и костных кист, является макрофагальное воспаление, характерное для этого типа амилоидоза. Быстрое исчезновение болей после трансплантации является следствием назначения стероидов и цитостатиков, необходимых для предотвращения отторжения трансплантата и одновременно подавляющих макрофагальное воспаление в зоне депозиции амилоида. На поздних этапах амилоидогенеза зависимость макрофагального воспаления от поставки бета-2-микроглобулина в ткани снижается, и улучшение клиренса этого белка после трансплантации не предупреждает дальнейшее прогрессирование костных кист и эрозий. Таким образом, трансплантация способна предотвратить прогрессирование диализного амилоидоза только на ранних, в основном доклинических, стадиях амилоидоза [28].

В этой связи в лечении диализного амилоидоза большое значение придают современным диализным технологиям увеличения клиренса бета-2-микроглобулина. При проведении стандартной процедуры гемодиализа с использованием низкопоточных мембран (диффузионная модель) клиренс бета-2-микроглобулина существенно ограничен, так как этот белок по своей массе (11 800 Да) приближается к классу так называемых средних молекул. Однако применение высокопоточных синтетических мембран и сочетание диффузионного механизма очищения крови с конвективным приводят к существенному повышению эффективности выведения бета-2-микроглобулина. Так, было показано, что лечение гемодиафильтрацией в режиме online (режим ГДФ ONLINE предусматривает использование в качестве замещающего раствора сверхчистого диализата, который готовится непосредственно в аппарате для гемодиализа) позволяет добиться значительного снижения постдиализного уровня бета-2-микроглобулина (на 70% и более) [29]. В этой связи наиболее предпочтительным методом гемодиализа с точки зрения профилактики и лечения диализного амилоидоза является высокоэффективная ГДФ ONLINE с использованием синтетических мембран и скоростью подачи замещающего раствора не менее 100 мл/мин. Пациенты, которые получали ГДФ ONLINE с объемом замещения не менее 24 л за 4 часа процедуры, имели достоверно более существенное (на 72,7%) снижение сывороточного уровня бета-2-микроглобулина по сравнению с пациентами, получавшими стандартный гемодиализ на низкопоточных мембранах (на 49,7%) [30].

Результаты недавно завершенного исследования CONTRAST (CONvective TRAnsport STudy), посвященного влиянию конвективного транспорта на сывороточный уровень бета-2-микроглобулина, свидетельствуют о том, что через 6 месяцев у пациентов, которым проводится гемодиафильтрация, уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке достоверно ниже, чем у пациентов на низкопоточном гемодиализе [31].

Дальнейшие перспективы в развитии гемодиализа во многом связаны с технологическим усовершенствованием и широким распространением методики ГДФ ONLINE в клинической практике. В частности, усовершенствованная техника ГДФ ONLINE – MIXED ГДФ – позволяет существенно увеличить эффективность конвективного транспорта, в том числе перенос средних молекул, в безопасном для пациента режиме [32–34].

Большое значение имеет применение современных синтетических диализных мембран, которые способны адсорбировать значительные количества бета-2-микроглобулина, в результате чего концентрация этого белка в крови в течение процедуры гемодиализа может снижаться на 30–40% [29]. Разработаны также специальные сорбционные колонки с высокими показателями очищения крови от бета-2-микроглобулина, однако их широкое применение сдерживается высокой себестоимостью [35–37].

Поскольку важным компонентом диализного амилоидоза является макрофагальное воспаление, большое значение имеет использование высокоочищенных растворов для приготовления диализата. G. Lonnemann и другие исследователи сообщают о том, что применение ультрачистых диализных жидкостей во время лечения конвективными методами позволяет снизить частоту синдрома запястного канала на 50% [37, 38].

В качестве симптоматической терапии больным диализным амилоидозом может быть рекомендовано местное применение стероидных мазей при болях, в литературе обсуждаются также показания к применению стероидов внутрь и в инъекциях, однако их использование ограничено из-за тяжелой ренальной остеодистрофии. В этой связи представляется перспективным применение у таких больных современных препаратов, подавляющих эффекты фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

Средством выбора для лечения АTTR-амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удается удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. Трансплантация печени существенно задерживает прогрессирование амилоидоза, в первую очередь нервной системы [39]. В то же время накопленные депозиты амилоида в тканях, в особенности в сердце, способны адсорбировать также и нормальный транстиретин и тем самым способствовать дальнейшему прогрессированию амилоидоза [6]. В этой связи в настоящее время широко обсуждаются возможности стабилизации нормального транстиретина и предотвращения его амилоидогенности с помощью фармакологических препаратов (diflunisal) [40].

Поскольку ХПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов, в частности, выживаемость этих больных связывают с уровнем бета-2-микроглобулина [41–43].

Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от типа амилоидоза, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, отсутствует артериальная гипотония во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов.

Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2–3% пациентов.

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения различных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

Наиболее серьезен прогноз при AL-амилоидозе. По данным клиники Мейо, средняя продолжительность жизни больных этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес., 5-летняя выживаемость – 7%, 10-летняя – всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жизни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес.) и ортостатической артериальной гипотонией (8 мес.) [2, 44, 45]. Наиболее частыми причинами смерти больных с AL-типом амилоидоза бывают сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

Прогноз при АА-амилоидозе более благоприятен и зависит, главным образом, от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза от момента верификации диагноза составляет 30–60 мес. (большая при вторичном амилоидозе, меньшая при амилоидозе в рамках периодической болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулеза или хронических нагноений, не исключает возможности развития амилоидоза в дальнейшем, однако замедляет его прогрессирование, улучшая прогноз. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основной причиной смерти больных АА-типом амилоидоза служит почечная недостаточность.

Достижения последних лет в изучении проблемы амилоидоза, позволившие сформулировать четкие критерии классификации клинических форм амилоидоза и подходы к лечению, дали возможность существенно улучшить прогноз больных разными типами амилоидоза.

источник