Меню Рубрики

История открытия амилоидоза

Описание общего амилоидоза связано с именем венского патологоанатома Рокитанского (1844). Амилоидоз охарактеризован им как сальное перерождение органов (в основном селезенки, печени и кишечника), нередко сочетающееся с брайтовой болезнью. Рокитанским была подмечена также частота развития амилоидоза вследствие «перенесенной золотухи, рахитизма, застарелой венерической болезни и перемежающихся лихорадок».

Новым этапом в развитии учения об амилоидозе явилось открытие Вирховом специфичной для амилоида красочной реакции с йодом и серной кислотой (1853). Поверхностное сходство этой реакции с красочной реакцией, получаемой от воздействия йода на крахмал, побудило Вирхова утверждать, что амилоид близок по своему составу к углеводам животного происхождения. Авторитет Вирхова способствовал всеобщему признанию его гипотезы, так же как и распространения предложенного им термина «амилоидное перерождение» (от латинского слова «amylum» — крахмал). В 1865 г. Было доказано, что «амилоид скорее всего является особым образом измененной белковой материей».

По Н. П. Кравкову, амилоид представляет собой комплексное соединение основного белка и хондроитинсерной кислоты (1897), что снова получило подтверждение. Н. П. Кравкову принадлежат и первые опыты по экспериментальному воспроизведению амилоидоза путем подкожного введения подопытным животным живых культур гноеродных микробов (1894).

Много позднее (1923) Кучинским было установлено, что амилоидоз в эксперименте может быть получен и путем скармливания или подкожного введения подопытным животным белковых препаратов.

Возникшее в начале текущего столетия учение о ретикуло-эндотелиальной системе явилось толчком для экспериментальных исследований, посвященных значению этой системы в механизме развития амилоидоза. Работами Сметаны (1927) и Франкштейн (1941) было установлено, что блокада ретикуло-эндотелиальной системы тормозит развитие амилоидоза.

Из экспериментальных работ, посвященных резорбции амилоидного вещества, заслуживают упоминания обширные исследования Данчаковой, в которых морфологические изменения, лежащие в основе резорбции амилоида, были изучены с особой тщательностью (1907).

Этими исследованиями было в известной мере поколеблено существовавшее со времен Вирхова положение о необратимости амилоидоза.

Основным вопросом, занимавшим патологоанатомов, было внутриклеточное или внеклеточное образование амилоида. Вопрос этот получил полное разрешение в работе Максимова, доказавшего вторичный характер дегенеративных изменений клеточных элементов пораженных органов в результате давления откладывающегося межклеточно амилоидного вещества (1896) .

Вопрос о взаимоотношении амилоидного перерождения с гиалиновым был поднят Реклингаузеном (Reklingausen). По его мнению, гиалиноз является предстадией в развитии амилоидоза. Эта гипотеза имеет сторонников до настоящего времени. М. А. Захарьевская (1951) на основании своих детально проведенных морфологических исследований доказывает, что гиалиноз и амилоидоз представляет собой два разных патологических процесса.

Исследования Клемперера (Klemperer, 1952), посвященные изучению гистохимической структуры соединительной ткани, позволяют утверждать, что если гиалиноз и амилоидоз действительно являются разными патологическими процессами, то патогенетические механизмы у них общие, а именно как гиалин, так и амилоид образуются в результате процессов полимеризации тканевых белковых комплексов с входящими в состав коллагеновой ткани мукополисахаридами (гиалуроновой кислотой в первом случае и хондроитинсерной кислотой — во втором).

Выделение Любаршем (Lubarsch) в 1929 г. особой формы общего амилоидоза, обозначенной им как «первичный», или «атипический», послужило толчком для новой серии морфологических работ.

Изучение общего амилоидоза клиницистами в основном касалось вопросов диагностики этой нозологической формы. Из более старых авторов следует упомянуть Покровского (1862), Филатова (1890), Фавицкого (1903).

Все три упомянутые работы посвящены вопросам дифференциальной диагностики между амилоидным перерождением почек и паренхиматозным нефритом (липоидным нефрозом). Авторы обращают внимание на общность клинических симптомов обеих нозологических форм и отмечают диагностические трудности, возникающие в подобных случаях перед врачами.

Открытие Бенгольдом (Benhold) в 1923 г. диагностического метода с красным конго (основанного на повышенной адсорбционной способности указанной краски к амилоидному веществу) несомненно улучшило прижизненную диагностику общего амилоидоза.

Этому же послужило и введение Вальдштремом (Waldschtrem) в 1927 г. метода пункционной биопсии пораженных амилоидозом органов (печени и селезенки). Наконец, с этой же целью Е. М. Тареев и М. А. Благирева предложили в 1931 г. использовать выраженную у больных с общим амилоидозом глобулинурию.

Другое направление клинических исследований, посвященных общему амилоидозу, касалось резорбции амилоидного вещества и попыток активно воздействовать на этот процесс.

К ранним наблюдениям этого рода относятся работы Бартельса (1877) и Виноградова (1879), в которых авторы путем лечения основного патологического процесса добились клинического излечения и общего амилоидоза.

источник

Амилоидозом называется системная патология, характеризующаяся нарушением обменных процессов в организме и угнетением иммунной системы.

Подобные расстройства приводят к формированию специфического белково-сахаридного комплекса. Постепенно он начинает откладываться в тканях всех органов, вытесняя здоровые клетки. По причине такого патологического процесса нарушается деятельность всего организма, развивается полиорганная недостаточность, в результате которой наступает летальный исход.

Амилоидоз является редкостным системным заболеванием. У большинства пациентов он имеет вторичную природу. У жителей Средиземноморья, а также у лиц еврейской и армянской национальности заболевание обусловлено генетической предрасположенностью.

Выделяют следующие разновидности амилоидоза:

  1. Первичный амилоидоз, или AL-амилоидоз (immunoglobulin light chains derived). Его развитие связано с появлением в кровяной плазме и отложением в тканях организма аномальных легких цепей иммуноглобулинов. Они, в свою очередь, синтезируются малигнизированными плазмоцитами. Такой же процесс наблюдается и при миеломной болезни, хотя между ней и амилоидозом есть существенные отличия в механизме развития.
  2. Вторичный амилоидоз, или АА-амилоидоз (acquired). Возникает при любых хронических воспалительных процессах в организме, когда печень отвечает на их наличие гиперсекрецией альфа-глобулина. Эта форма заболевания развивается на фоне ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, туберкулеза, лепры и прочих патологий. У людей старше 70-летнего возраста часто развивается ASC-амилоидоз. Это подвид рассматриваемой формы амилоидоза, точный патогенез которого неизвестен.
  3. Средиземноморская перемежающаяся лихорадка. Это заболевание передается по генетической линии аутосомно-рецессивным способом. От данного вида патологии страдают отдельные этнические группы людей, проживающих на побережье Средиземного моря. Также существуют подвиды данной патологии. Например, при «португальском» амилоидозе происходит поражение нервных окончаний ног. При «американском амилоидозе» страдают нервы рук. Еще один подвид – семейный нефропатический или «английский» амилоидоз, для которого характерно проявление симптомы крапивницы, лихорадки, глухоты.
  4. АН-амилоидоз. Болезнь развивается только у пациентов, которые находятся на гемодиализе. Возникновение патологического процесса связано с неспособностью гемодиализатора фильтровать микроглобулин бета-2 класса МНС 1, который у здоровых людей утилизируется почками.
  5. АЕ-амилоидоз. Болезнь развивается в клетках некоторых опухолевых новообразований. Например, патологический процесс может поразить С-клетки щитовидной железы при медуллярной форме рака.
  6. ASC1-амилоидоз, или старческий системный амилоидоз. Перед образованием мутантного белка происходит нарушение метаболизма преальбумина в крови у пожилых людей.
  7. Аβ-амилоидоз. Этот вид заболевания особенно часто встречается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Но в медицинской практике известны случаи семейной заболеваемости этим типом амилоидоза.
  8. AIAPP-амилоидоз. Болезнь встречается у пациентов с поражением островков Лангерганса. При сахарном диабете 2 типа и инсулиноме поражается именно эта часть поджелудочной железы, на фоне чего и развивается AIAPP-амилоидоз.
  9. Амилоидоз финского типа. Эта форма заболевания является довольно редко. Болезнь развивается на фоне мутации гена GSN, отвечающего за кодировку белка джелсолина.

Различные белки могут вызвать появление отложений амилоид. Однако есть группа протеинов, под влиянием которых происходит серьезное нарушение деятельности внутренних органов. Амилоиды могут скапливаться как в отдельном участке тела, так и по всему телу.

Причины развития амилоидоза зависят от его типа.

Этот вид заболевания имеет идиопатическую природу. Иными словами, развивается он по неизвестным причинам, и установить их нет возможности. Но он довольно часто выявляется у больных, страдающих от множественных миелом.

В данном случае, говоря о системном поражении, подразумевается нарушение деятельности всего организма. Чаще всего болезнь затрагивает печень, сердце, ЖКТ, отдельные группы нервов, почки.

Амилоидоз AL возникает при накоплении в тканях организма амилоидов легких цепей.

К причинам развития данного типа амилоидоза относят:

  • системную красную волчанку;
  • ревматоидный артрит;
  • туберкулез;
  • воспалительные поражения кишечника;
  • некоторые типы злокачественной онкологии.

Чаще всего при этом виде заболевания поражаются ткани селезенки, почек, печени, надпочечников и лимфатических узлов.

Причины развития этих заболеваний могут крыться в:

  • отложении бета-2-микроглобулина в крови;
  • проведении гемодиализа более 5 лет;
  • недостаточности почечного типа.

Больше всего от этой разновидности болезни страдают суставы, костные ткани, сухожилия.

Это редкая форма амилоидоза, которая передается по наследству. Таким образом, способ передачи – генетический.

Клиническая картина амилоидоза зависит от нескольких факторов:

  • продолжительности течения патологии;
  • места расположения патологических отложений;
  • степени нарушения деятельности внутренних органов;
  • количества амилоидных отложений;
  • особенностей биохимической структуры амилоида.

Когда болезнь протекает в латентной (скрытой) фазе, никаких недомоганий пациент не испытывает. Но по мере накопления патологического гликопротеида нарушается работа пораженного органа, что сразу сказывается на самочувствии больного. Именно от того, где находятся очаги заболевания, зависит и его клиническое проявление.

Выявить заболевание на ранних стадиях можно только при проведении микроскопии. Но поскольку субъективных жалоб у больного нет, заподозрить наличие амилоидоза практически невозможно.

Для почечного амилоидоза характерно возникновение умеренной протеинурии, затем – нефротического синдрома. Такая болезнь может сопровождаться:

  • повышенным артериальным давлением;
  • отеками;
  • развитием хронической почечной недостаточности.

Сердечный амилоидоз проявляется:

  • аритмией;
  • кардиомегалией;
  • прогрессирующей ХСН.

При переходе патологии на поздние стадии развития даже незначительные физические нагрузки могут провоцировать возникновение одышки. А прогрессирующая сердечная недостаточность может привести к:

  • выпотному перикардиту;
  • асциту;
  • выпотному плевриту.

При локализации отложений амилоидов в тканях органов ЖКТ, прежде всего, внимание на себя должно обратить аномальное увеличение языка. Помимо этого, у пациентов отмечается появление:

  • тошноты;
  • изжоги;
  • запоров, которые могут сменяться диареей;
  • синдрома мальабсорбции;
  • желудочно-кишечных кровотечений.

При патологическом поражении поджелудочной железы амилоидоз маскируется под хронический панкреатит. Если же амилоидные отложения локализуются в печени, у пациента развивается холестаз, гепатомегалия, портальная гипертензия.

При амилоидном поражении кожи на проблемных зонах (шее, лице, естественных складках) происходит формирование узелковых образований. Болезнь может маскироваться под нейродермиты, красный лишай и склеродермию.

При амилоидозе опорно-двигательного аппарата больные страдают от:

  • миопатии;
  • плечелопаточного периартрита;
  • запястного туннельного синдрома;
  • полиартрита с поражением симметричных суставов.

Амилоидоз, поражающий нервную систему, протекает довольно тяжело, и сопровождается:

  • стойкой цефалгией;
  • деменцией;
  • головокружениями;
  • гипергидрозом;
  • ортостатическими коллапсами;
  • параличами или парезами ног;
  • полинейропатией.

На фоне амилоидоза развиваются различные острые патологические состояния, которые могут послужить причиной смерти пациента. К самым распространенным и опасным осложнениям заболевания относятся:

  1. Инфаркт миокарда. Стойкое повышение артериального давления при нефротическом синдроме и почечной недостаточности приводит к увеличению нагрузки на сердечную мышцу. Отложение амилоидов в тканях органа приводит к серьезному нарушению его деятельности. В результате происходит нарушение баланса между потреблением им кислорода и его доставкой. Его дефицит особенно остро проявляется при физической нагрузке или эмоциональном потрясении. Если летальный исход не наступил (увы, это происходит чаще всего), то в области инфаркта формируется рубец, что только усугубляет и без того осложненную деятельность сердца. Результатом такого рубцевания становится развитие хронической сердечной недостаточности.
  2. Инсульт – патологическое состояние, при котором происходит нарушение кровоснабжения мозговых тканей. Для амилоидоза характерно развитие геморрагического инсульта – болезни, при которой открывается кровотечение через стенку кровеносного сосуда, подвергшегося деформации. Вследствие этого происходит пропитывание нервных клеток кровью, после чего они погибают. Такое нарушение проявляется самыми разными симптомами, но самым опасным последствием является смерть пациента.
  3. Тромбоз вен почек. Такой процесс происходит по причине скопление фибриногенов и их оседания на стенках почечных вен. На фоне обтурации просвета кровеносных сосудов развивается почечная недостаточность. Болезнь развивается в том случае, когда при нефротическом синдроме почки «пропускают» большое количество плазменного белка альбумина. При этом фибриноген никуда не выводится из организма, его уровень повышается, и он начинает оседать на стенках сосудов в виде тромбов.
  4. Развитие инфекционных заболеваний. Иммунная система пациента с амилоидозом практически бездействует по причине полиорганной недостаточности и активного выведения протеинов из крови. Чаще всего у больных диагностируют пневмонию, гломерулонефрит, пиелонефрит. Нередко страдают и кожные покровы, мягкие ткани, ЖКТ (пищевые токсикоинфекции). Помимо этого, лица с амилоидозом сильно подвержены вирусным инфекциям. У них часто развиваются паротиты, герпесвирусные патологии и пр.

Поскольку амилоидоз способен поражать различные внутренние органы, подход к его диагностике должен быть комплексным, всесторонним. Постановка диагноза базируется на результатах не только инструментальных, но и лабораторных показателей.

Чтобы выявить заболевание и определить степень его тяжести необходимо провести:

  • ультразвуковое исследование;
  • ЭхоКГ (УЗИ сердца);
  • электрокардиограмму;
  • рентгенографию;
  • гастроскопию;
  • ректороманоскопию.

Подозрение на амилоидоз может возникнуть в том случае, если при проведении лабораторных исследований в крови пациента прослеживаются признаки:

  • анемии;
  • гипокальциемии;
  • тромбоцитопении;
  • гипонатриемии;
  • гиперлипидемии;
  • гипопротеинемии.

В моче отмечается повышенная концентрация цилиндров (цилиндрурия) и лейкоцитов (лейкоцитурия). Но окончательно подтвердить или опровергнуть диагноз может только биопсия. Она особенно необходима, поскольку вышеописанные результаты анализ могут встречаться при различных заболеваниях, не имеющих отношения к амилоидозу.

Во время биопсии для микроскопического исследования могут забираться ткани:

После забора биоптат (полученный образец пораженной ткани) подвергается гистологическому исследованию. Если в ходе этого процесса будут обнаружены амилоидные фибриллы, значит, диагноз можно считать подтвержденным.

Специфического лечения, направленного на устранение амилоидоза, не существует. Объясняется это, прежде всего, разнообразностью клинической картины заболевания. Но есть терапевтические подходы, с помощью которых можно значительно замедлить развитие патологии. Именно на них делается особый акцент.

Основными являются следующие принципы лечения амилоидоза:

  1. Применение химиотерапевтических препаратов в высоких дозировках. Этот метод сочетается с трансплантацией стволовых клеток.
  2. Химиотерапия как самостоятельный метод лечения.
  3. Лечение основной патологии при вторичной природе амилоидоза.
  4. Операция по пересадке печени, почек, сердца.

При неосложненном течении амилоидоза прогноз более или менее благоприятный, но многое зависит от характера патологии и интенсивности ее прогрессирования. Если же возникли осложнения, прогноз резко ухудшается. При развитии сердечной недостаточности больной может прожить не дольше нескольких месяцев.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью период выживаемости больше, и составляет 1 год. Но это время может быть продлено при проведении гемодиализа.

источник

Амилоидоз — заболевание, характеризующееся нарушением обмена веществ, в результате чего образуется новое для организма вещество (ами­лоид), которое откладывается в органах и нарушает их функции.

Амилоид является сложным гликопротеидом, в котором фибрилляр­ные и глобулярные белки тесно связаны с полисахаридами. Фибрилла амилоида состоит из полипептидных белков; кроме фибриллярного белка, в состав амилоида входит и другой белок — так называемый Р-компонент, одинаковый при всех формах амилоида. Предполагают, что Р-компонент является нормальным сывороточным белком, связанным с амилоидными фибриллами.

Амилоидоз может возникать как осложнение каких-либо заболеваний или развиваться как самостоятельный процесс.

В настоящее время в зависимости от этиологии выделяют несколько форм амилоидоза, имеющих свойственный им биохимический состав ами­лоидных фибрилл.

Первичный (идиопатический) амилоидоз развивается без видимых причин и поражает различные органы (сердце, почки, ки­шечник, печень, нервную систему). Биохимическая форма первичного амилоидоза — AL-форма, предшественником такого амилоида являются Ig и легкие цепи иммуноглобулинов. По структуре амилоида и характеру поражения внутренних органов к первичному (идиопатическому) амилои-дозу близок амилоидоз при миеломной болезни, который в настоящее время выделяется в отдельную группу.

Читайте также:  Амилоидоз как жить

Наследственный (генетический) амилоидоз проявля­ется преимущественным поражением почек, сочетанием поражения почек и нервной системы. В нашей стране наследственный амилоидоз обычно связан с периодической болезнью, которая передается по аутосомно-доми-нантному типу. При этом заболевании амилоидоз может быть единствен­ным проявлением. Биохимическая форма наследственного амилоидоза — AF (предшественником амилоида является преальбумин). В случае перио­дической болезни биохимическая форма — АА (предшественником явля­ется белок SAA).

Приобретенный (вторичный) амилоидоз встречается наиболее часто и развивается при ревматоидном артрите, болезни Бехте­рева, туберкулезе, хронических нагноениях — остеомиелите, бронхоэкта-тической болезни, хроническом абсцессе легкого, реже — при неспеци­фическом язвенном колите, псориазе, лимфогранулематозе, сифилисе, опухолях почки, легкого и др. Биохимическая форма вторичного амилои­доза — АА (его сывороточный предшественник — белок SAA, синтезируе­мый гепатоцитами).

Старческий амилоидоз — результат инволютивных нару­шений обмена белка, обнаруживается в головном мозге, поджелудочной железе, сердце. Биохимическая формула — AS (предшественником явля­ется преальбумин).

Локальный амилоидоз развивается без видимых причин, его биохимическая формула — АЕ (предшественник неизвестен).

Патогенез.Хорошо известны лишь отдельные звенья патогенеза (схема 22). Из схемы следует, что под влиянием мутации генов, а также воздействия внешних факторов изменяется иммунитет — уменьшается

Схема 22. Патогенез амилоидоза

количество Т-лимфоцитов. Это приводит к снижению контролирующего их воздействия на В-систему лимфоцитов. В результате уменьшается количество В-клеток, несущих нормальные иммуноглобулины, и увеличи­вается количество В-клеток, синтезирующих предшественников амилоид­ной фибриллы. Амилоидобласты в повышенном количестве продуцируют фибриллярный белок, что обусловливает синтез амилоида в большом количестве.

Однако вследствие генетического дефекта амилоидокластов, способ­ствующего снижению их ферментативной активности, достаточной резорб­ции амилоида не происходит. В результате наблюдается усиленное отло­жение амилоида в тканях и органах [Мухин Н.А., 1981].

При миеломной болезни амилоидоз развивается в результате повы­шенной продукции плазмоцитами парапротеина, идущего на построение амилоида. Состав амилоида при разных формах амилоидоза различен, что определяется составом белка амилоидных фибрилл.

При поражении миокарда, периферических нервов (наблюдается пре­имущественно при идиопатической форме амилоидоза) амилоид отклады­вается вокруг коллагеновых волокон соединительной ткани. Отложение амилоида вокруг ретикулярных волокон наблюдается при поражении

почек, кишечника, печени, надпочечников, поджелудочной железы (при наследственном и вторичном амилоидозе). Однако возможно сочетание периколлагенового и периретикулярного отложения амилоида, что обеспе­чивает сочетанные поражения различных органов и систем.

При отложении амилоида в тканях уменьшается количество функцио­нирующих элементов, кардиомиоцитов, гепатоцитов, нервных волокон, почечных клубочков, что в последующем приводит к развитию недоста­точности органа.

Так, в сердце амилоид откладывается под эндокардом, в строме и со­судах миокарда, а также по ходу вен в эпикарде. Сердце при этом резко увеличивается в размерах, а количество кардиомиоцитов быстро убывает. Все это приводит к снижению сократительной функции миокарда и сер­дечной недостаточности, а также нарушениям проводимости и ритма серд­ца. В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в так называемых сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках. В коже ами­лоид откладывается в сосочках и стенках сосудов, что приводит к резкой атрофии эпидермиса. В печени амилоид откладывается между звездчаты­ми ретикулоэндотелиоцитами синусоидных сосудов, в стенках сосудов, протоков, в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопле­ния амилоида печеночные клетки атрофируются.

В почках амилоид откладывается в мембране клубочковых капилля­ров и канальцев нефрона, в мезангии, капиллярных петлях и по ходу ар-териол. По мере накопления амилоида большинство нефронов атрофиру­ется, погибает или замещается соединительной тканью — возникает ами-лоидно-сморщенная почка. Этот процесс можно представить в виде сле­дующей схемы:

протеинурия -> нефротический синдром -> почечная недостаточность.

Соответственно этому в клинической картине выделяют три стадии: 1) начальную (протеинурическую); 2) развернутую (нефротическую); 3) терминальную (азотемическую).

Клиническая картина.Проявления амилоидоза разнообразны и опре­деляются: 1) локализацией амилоида в том или ином органе; 2) степенью выраженности отложений амилоида в органе; 3) основным заболеванием, на фоне которого развился амилоид (при вторичной форме амилоидоза).

При диагностике могут возникнуть затруднения, обусловленные тем, что клинические проявления болезни будут заметны лишь при определен­ном количестве отложившегося амилоида. В связи с этим неизбежен «ла­тентный» период от момента отложения амилоида до появления симпто­мов нарушения функционирования органа или системы.

Клиническая картина особенно яркая при поражении почек — наибо­лее частой локализации отложений амилоида.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии практи­чески никакой информации, свидетельствующей о поражении почек ами-лоидозом, получить не удается. Жалобы больных связаны с основным за­болеванием (при вторичном амилоидозе).

В анамнезе имеются сведения о наличии того или иного заболевания (туберкулез легких, остеомиелит, ревматоидный артрит и пр.), его тече­нии, проводившейся терапии. Сами по себе эти сведения не позволяют диагностировать амилоидоз почек, но обращают внимание врача на такую возможность.

В развернутой стадии амилоидоза больные предъявляют жалобы, обусловленные развитием нефротического синдрома, на уменьшение коли­чества мочи, отеки различной распространенности и выраженности, а также жалобы на слабость, отсутствие аппетита, снижение работоспособ­ности. Наряду с ними при вторичном амилоидозе остаются жалобы на проявление основного заболевания.

В терминальной стадии жалобы вызваны развивающейся хронической почечной недостаточностью: снижение аппетита, тошнота, рвота (диспеп­сические расстройства), головные боли, нарушение сна (нарушения нерв­ной системы), кожный зуд.

На II этапе диагностического поиска в ранней стадии могут обна­руживаться только симптомы, характерные для основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В развернутой стадии выявляют: 1) отеки различной ло­кализации и выраженности; при значительной задержке жидкости в орга­низме могут появляться гидроторакс, гидроперикард, преходящий асцит; 2) артериальную гипертензию (встречается у 12 — 20 % больных амилоидо-зом), дилатацию и гипертрофию левого желудочка; 3) увеличение печени и селезенки вследствие отложения в тканях амилоида (печень и селезенка плотные, безболезненные, с заостренным краем); 4) симптомы основного заболевания (при вторичном амилоидозе).

В терминальной стадии симптоматика определяется выраженностью почечной недостаточности: 1) дистрофический синдром (изменения кожи и слизистых оболочек); 2) серозно-суставной синдром (остеоартропатии, вторичная подагра, сухой перикардит, плеврит); 3) ар­териальная гипертензия.

На III этапе диагностического поиска при амилоидозе получают наиболее значимую для постановки диагноза информацию, которую можно сгруппировать следующим образом: 1) мочевой синдром; 2) нару­шения белкового и липидного обмена; 3) обнаружение отложения амило­идных масс.

Мочевой синдром: 1) протеинурия — важнейший симптом амилоидо­за, развивается при всех его формах, но наиболее часто при вторичном амилоидозе. Протеинурия обычно бывает значительной, за сутки выделя­ется 2 —20 г белка, основную часть которого составляют альбумины. В меньших количествах выделяются глобулины, возможно выведение с мочой сывороточного предшественника амилоида (белок SAA). В терми­нальной стадии протеинурия сохраняется. В моче можно обнаружить а- и особенно у-гликопротеиды.

Соответственно степени протеинурии обнаруживают гиалиновые и реже зернистые цилиндры. Нечасто диагностируется микрогематурия или лейкоцитурия, однако выраженность ее не соответствует степени протеи-нурии (как это наблюдается при гломерулонефритах). Степени наруше­ний липидного обмена при амилоидозе соответствует липоидурия с нали­чием двоякопреломляющих кристаллов в осадке мочи.

Нарушения белкового и липидного обмена: 1) гипопротеинемия в сочетании с гипоальбуминемией и гипер-

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Как то на паре, один преподаватель сказал, когда лекция заканчивалась — это был конец пары: «Что-то тут концом пахнет». 8497 — | 8090 — или читать все.

193.124.117.139 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

источник

Амилоидоз (амилоидная дистрофия) — гетерогенное заболевание, связанное с нарушением белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-полисахаридного комплекса — амилоида.

Амилоидоз может быть приобретенным или наследственным. Заболевание может быть локализованным или системным. Амилоид может аккумулироваться в печени, почках, сердце, нервах, и кровеносных сосудах, причиняя различные клинические синдромы, включая кардиомиопатию, гепатомегалию, протеинурию, макроглоссию, вегетативную дисфункцию, невропатию, почечную недостаточность, гипертензию.

Амилоидоз, Узел, Конго Красный

  • AL-амилоидоз (immunoglobulin light chains derived) — первичный амилоидоз.
  • AA-амилоидоз (acquired) — вторичный амилоидоз.
  • AF-амилоидоз (средиземноморская перемежающая лихорадка) — наследственная форма амилоидоза, с аутосомно-рецессивным механизмом передачи.
  • AH-амилоидоз (hemodialisis-related) — наблюдается исключительно у больных, находящихся на гемодиализном лечении.
  • AE-амилоидоз — форма местного амилоидоза, развивающаяся в некоторых опухолях.
  • ASC1-амилоидоз — старческий системный амилоидоз.
  • Аβ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера.

В данной статье более подробно будут рассмотрены два наиболее часто встречающихся вида амилоидоза: первичный и вторичный.

Итак, что же такое первичный амилоидоз или AL-амилоидоз?

Амилоидный амилоидоз легкой цепи (AL), первичный системный амилоидоз (PSA) или просто первичный амилоидоз. Заболевание возникает, когда клетки человека, продуцирующие антитела (плазмоциты), не функционируют должным образом и производят аномальные белковые волокна из компонентов антител, называемых легкими цепями. Эти легкие цепи образуют амилоидные отложения, которые могут нанести серьезный ущерб различным органам. Аномальные легкие цепи в моче иногда называют “Белок Бенс-Джонса”.

AL-амилоидоз является наиболее распространенным типом системного амилоидоза в развитых странах с предполагаемой заболеваемостью 9 случаев на миллион жителей в год. Средний возраст диагностированных пациентов составляет 65 лет и менее 10% пациентов моложе 50 лет.

AL-амилоидоз может влиять на широкий диапазон органов, и ,следовательно, проявляется рядом симптомов. Почки являются наиболее часто поражемым органом при АL-амилоидозе. Симптомы заболевания почек и почечной недостаточности могут включать застой жидкости, отек и одышку. Сердечные осложнения, которые затрагивают более трети пациентов, включают сердечную недостаточность и нерегулярное сердцебиение. Другие симптомы могут включать желудочно-кишечные расстройства, увеличение печени, угнетение функции адреналовых и других инкреторных желез, изменение цвета кожи, усталость и потерю веса.

Системный АL-амилоидоз. A.Макроглоссия с боковым гребешком языка. B. Двусторонняя периорбитальная пурпура. C.Псевдо-спортивный вид вторичных диффузных мышечных инфильтратов. D.Объемистая гепатомегалия из-за первичного печеночного амилоидоза. E.Диффузные двусторонние интерстициальные заболевания легких. F.Увеличение подчелюстной железы. Локализованный АL-амилоидоз. G. Узловой конъюнктивный амилоидоз. H.Горатнный амилоидный комок.

Диагноз основывается на исследовании вовлеченного в патологический процесс участка, показывающего Конго красноположительные амилоидные отложения, которые окрашивают положительным антителом анти-LC иммуногистохимией и / или иммунофлуоресценцией. В связи с системным характером заболевания, неинвазивные биопсии, такие как аспирация брюшного жира, должны быть рассмотрены перед взятием биопсий из вовлеченных органов, чтобы уменьшить риск кровотечений.

Кроме того, можно исследовать кровь и мочу на наличие «легких цепей», которые могут формировать отложения амилоида, вызывая заболевание.

Наиболее эффективное лечение — аутологичные трансплантации костного мозга с помощью стволовых клеток. Однако не всем пациентам предписывают такой вид лечения.

Другие методы лечения могут включать применение химиотерапии, аналогичной той, которая используется при множественной миеломе. Комбинация мелфалана и дексаметазона была найдена эффективной у тех, кто не подходит для трансплантации стволовых клеток, и комбинация бортезомиба и дексаметазона в настоящее время широко распространена в клиническом использовании.

Продолжительность жизни при АL-амилоидозе зависит от спектра поражения органов (основным фактором прогноза является амилоидная болезнь сердца), тяжести поражения отдельных органов и гематологического ответа на лечение.

Амилоидоз-АА также известен как вторичный амилоидоз, или реактивный внутрирастительный амилоидоз. Он возникает у пациентов с пролонгированными, хроническими воспалительными или инфекционными заболеваниями на протяжении нескольких лет.

У большинства пациентов с амилоидозом-АА обнаруживаются отложения амилоида в почках, что нарушает структуру почки и вызывает расстройство функции почки, наиболее часто проявляется появлением протеина в моче. В селезенке всегда имеются амилоидные отложения, количество которых может быть увеличено. Могут также быть отложения амилоида в других частях тела, которые обычно не вызывают симптомов.

Фибриллы обнаруженные в амилоидных отложениях образуются из белка, называемого амилоидным А белком, который является производным от нормального кровяного белка неизвестной функции, называемого белком сывороточного амилоида А (SАА). SАА, который вырабатывается в печени, содержится в очень малых количествах (менее 5 мг на литр) в крови всех здоровых людей. Но в ответ на множество видов воспаления, инфекции или ушибы тела, продукция SAA значительно увеличивается, вместе с продукцией другого нормального протеина — C-реактивного протеина (CRP). Производство некоторых других белков крови также увеличивается, хотя и в гораздо меньшей степени, как часть этой нормальной реакции на болезнь, которая называется реакцией острой фазы.

Воспалительные заболевания, которые чаще всего приводят к амилоидозу АА, относятся к следующим категориям.

Ревматологические заболевания, в том числе: ревматоидный артрит, ювенильный артрит, анкилозирующий спондилит и псориатический артрит.

Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит.

Хронические инфекции, такие как: туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит, или инфекции, связанные с муковисцидозом, СПИД.

Злокачественные заболевания, включая болезнь Ходжкина, рак почки и болезни Кастельмана.

Наследственные расстройства, которые вызывают нарушение воспалительных генов, как: семейная Среднеземноморская лихорадка (FMF).

Наиболее распространенные симптомы амилоидоза АА вызваны отложениями амилоида в почках. Сначала отложения вызывают нарушение функции почек, а со временем могут привести к конечной стадии почечной недостаточности.

Симптомы болезни почек может включать в себя:

• потеря веса и ухудшение аппетита;

•повышенная потребность в мочеиспускании на ранних стадиях.

Амилоидоз АА обычно вызывает увеличение селезенки, которое часто не вызывает никаких симптомов, но может быть обнаружено при осмотре врачом. Редко: отложения амилоида АА в щитовидной железе могут вызвать зоб. Отложения амилоида АА в печени могут вызвать увеличение печени. Могут быть отложения амилоида АА в кишечнике и надпочечниках. Эти обычно не вызывает никаких симптомов, но иногда в редких случаях, они могут иметь серьезные последствия. Амилоид АА в сердце очень редко имеет клинически значимые эффекты.

Пациенты с амилоидозом АА обычно обращаются к врачу из-за нарушений функции почек. Более чем в 90% случаев, протеинурия (белок в моче) является первым признаком.

Таким образом, врачи могут заподозрить амилоидоз АА, если у пациента с давним воспалительным состоянием развиваются симптомы заболевания почек, особенно если есть также увеличенная селезенка. Другие признаки заболевания почек при амилоидозе АА могут включать:

большое количество белка в моче (>3,5 г / сут);

— низкий уровень альбумина в крови;

— периферический отек – опухшие лодыжки.

— дефекты почечных канальцев;

— нефрогенный несахарный диабет;

— кальцификация почек (отложения кальция в почках).

Диагноз амилоидоза может быть подтвержден (или может быть устранен) путем взятия биопсии из почки и / или прохождения сканирования SAP. Сканирование SAP показывает распределение и количество амилоида в органах по всему телу. Сканирование SAP произвело революцию в понимании естественного течения амилоидоза и его реакции на лечение.Биопсии могут показать микроскопические следы амилоида в небольших образцах тканей, но не могут обеспечить обзор всего тела. Сканирование SAP является единственным способом получить полную картину степени заболевания. При амилоидозе АА повторное последовательное сканирование SAP может быть очень полезно, показывая, что амилоидные отложения регрессируют (сокращаются), когда эффективно лечится основное воспалительное заболевание.

Лечение всех видов амилоидоза в настоящее время основано на следующих принципах:

1.Сокращение средств обеспечения для формирования амилоидного белка-предшественника(для этого применяют Колхицин).

Читайте также:  Амилоидоз сердца при болезни бехтерева

2.Поддержание функций органов содержащих амилоид.

Подтип АА не лечится.

источник

2.2. История изучения амилоидозов

Первое описание амилоидоза у человека относится к XVII веку, когда Боне сообщил результаты наблюдения больного с абсцессом печени и громадной селезенкой, содержащей множество белых камней (саговая селезенка). Дальнейшую историю изучения амилоидоза можно разделить на три этапа. Начало первого этапа связано с именем венского патолога Рокитанского (1842 г.), открывшего «сальную болезнь», развивающуюся у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами. Позже, как выяснил Меккель (1853 г.), «сальная», или «холестериновая» болезнь обычно является второй болезнью и может поражать многие органы. В 1854 г. немецкий физиолог Вирхов на основании характерного прокрашивания патологических структур мозга йодом, решил, что образующиеся массы имеют углеводную природу – «подобны крахмалу» и ввел термин «амилоид», происходящий от латинского «амилум» и от греческого «амилон». Через несколько лет Фридрайх и Кекуле на основании химического анализа доказали белковую природу амилоидного вещества, однако термин «амилоид», «амилоидоз» сохранился до настоящего времени. Второй этап изучения амилоидоза относится к 20-м годам XX столетия, когда Бенхольд (1922 г.) предложил окраску амилоида Конго красным, обнаружив эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете. Этот эффект указывает на тот факт, что амилоидные образования представляют собой упорядоченные микроскопические структуры. Данный метод впоследствии стал первым диагностическим тестом для определения амилоидов в клинической практике. В 1959 г. Коген и Калкинс с помощью электронной микроскопии установили, что все типы амилоида человека и экспериментальных животных имеют фибриллярную структуру (Sipe & Cohen, 2000). Амилоид оказался образованием, в котором фибриллярные белки связаны с полисахаридами и другими компонентами. Приблизительно с 60-х годов начался третий этап в изучении амилоидозов, совпавший с бурным развитием техники, в том числе и медицинской. Благодаря использованию электронной микроскопии, спектральных, иммунологических, химических, разнообразных клинических методов удалось получить много данных о природе и свойствах амилоида и его ультраструктуре. Было показано, что амилоидные отложения во многих органах человека и животных имеют сходную фибриллярную структуру: фибриллы 6–13 нм в диаметре и длиной 100 нм – 1.6 мкм. Фибрилла может состоять из двух и большего количества нитей (протофибрилл), соприкасающихся или перекручивающихся друг с другом (Shirahama & Cohen, 1967; Suzuki & Terry, 1967). С помощью рентгеноструктурного анализа и инфракрасной микроскопии показано, что для амилоидных фибрилл при всех известных вариантах амилоидоза характерна складчатая упаковка полипептидных цепей, именуемая β-складчатой структурой (Glenner et al., 1974).

2.3. Современные представления о строении и формировании амилоидных фибрилл

Амилоидные отложения состоят из фибриллярных белков связанных с полисахаридами и другими компонентами. Физико-химические особенности амилоида определяют его тинкториальные свойства, выявляемые при использовании красителя Конго красного, тиофлавина Т или S.

Таким образом, термин «амилоидоз» объединяет болезни, которые характеризуются отложением белковых масс, имеющих фибриллярную ультраструктуру и обладающих двойным лучепреломлением в поляризованном свете. Значительный прогресс в выяснении структурных свойств амилоидных фибрилл был сделан с помощью рентгеновской дифракции фибриллярного материала, выделенного из биологических тканей, а также сформированного in vitro (Blake et al., 1996; Blake & Serpell, 1996; Sunde & Blake, 1997). Эти исследования показали, что все амилоидные фибриллы имеют β-складчатую структуру с отдельными β-слоями, ориентированными параллельно главной оси фибриллы. Это означает, что белок-предшественник амилоидов, не имеющий такой структуры, подвергается молекулярным перестройкам.

На сегодняшний день известно более 20 белков, образующих амилоидные фибриллы in vivo и участвующих в патогенезе амилоидозов (таблица 2), а также белки, амилоиды которых изучены только in vitro (таблица 3) (Uversky & Fink 2004). Аβ-пептид, инсулин, лизоцим, транстиретин, амилин, хантингтин, тау-белок, α-синуклеин, миоглобин, и другие различаются между собой по аминокислотным последовательностям, вторичным и третичным структурам. Однако, несмотря на это, образованные ими амилоидные фибриллы имеют β-складчатую структуру. Эксперименты in vitro со многими белками показали, что перед образованием амилоидов структура их молекул должна претерпевать трансформацию типа «α-спираль – β-складчатость», что, как правило, требует длительной инкубации и жестких условий, несовместимых с условиями in vivo: низкие значения рН, высокие температуры, добавление ряда веществ, не присутствующих в клетке и т.п., Белки-предшественники амилоидов могут иметь β-структуру, или α-спираль или содержать обе структуры. Переход растворимой формы прионного белка в фибриллярную сопровождается уменьшением содержания α-спирали и увеличением β-структуры. Аβ-пептид при образовании амилоидных фибрилл также претерпевает трансформацию структуры от α-спирали к β-структуре. Все эти данные указывают на то, что белки, вторичная структура которых представлена α-спиралью, претерпевают трансформацию типа «α-спираль – β-структура» до или во время образования фибрилл. Однако процесс фибрилообразования не всегда требует перехода α-спирали в β-структуру. Так, белок транстиретин представляет собой тетрамер, где каждая субъединица содержит только β-структуру, а молекула α-синуклеина в нативной форме представляет собой развернутую структуру. К таким белкам можно отнести и исследуемые нами белки семейства тайтина, содержащие >90% β-cкладчатости.

Амилоидогенные белки и пептиды участвующие в патогенезе амилоидозов (см. ссылки в обзоре Uversky & Fink 2004).

Амилоидогенный белок Тип структуры Заболевание Место накопления амилоидных фибрилл
β-амилоид и его пептиды α-спираль болезнь Альцгеймера мозг
тау-белок развернутый мозг
транстиретин β-структура сенильный системный амилоидоз, наследственная амилоидная полинейропатия во всех органах и тканях
хантингтин α-спираль болезнь Хантингтона мозг
легкие цепи иммуноглобулинов β-структура амилоидоз ассоциированный с легкими цепями во всех органах и тканях
аполипопротеин А1 α-спираль наследственный системный амилоидоз глаза
лизоцим α-спираль + β-структура наследственный системный амилоидоз внутренние органы и ткани
α-синуклеин развернутый болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви мозг
амилин развернутый диабет второго типа печень
фибриноген и его фрагменты β-структура наследственный почечный амилоидоз почки
β2-микроглобулин β-структура амилоидоз связанный с гемодиализом опорно-двигательная система, сердце мочеполовая система, периферическая нервная система, желудочно-кишечный тракт
гелсолин α-спираль + β-структура наследственный системный амилоидоз отдельные внутренние органы и ткани
кальцитонин развернутый медуллярный рак щитовидной железы щитовидная железа
медин β-структура амилоидоз аорты аорта
сывороточный амилоид А и его фрагменты α-спираль + β-структура АА амилоидоз желудок, щитовидная железа, почки
цистатин С α-спираль + β-структура наследственная цистатин С амилоидная ангиопатия (болезнь кровеносных или лимфатических сосудов) мозг
инсулин α-спираль подкожнолокализованный амилоидоз кожа, мышцы

Амилоидогенные белки и пептиды, к настоящему времени не связанные с болезнями (см. ссылки в обзоре Uversky & Fink 2004).

Амилоидогенный белок Тип структуры Амилоидогенный белок Тип структуры
бетабелин 15D и 16D β-структура миоглобин α-спираль
цитохром с552 α-спираль мышечная ацилфосфатаза α-спираль + β-структура
SH3-домен β-структура Аполипопротеин С II развернутый
β-лактоглобулин β-структура протимозин α развернутый
ацилфосфатаза α-спираль + β-структура метионин аминопептидаза α-спираль

Процесс олигомеризации и фибриллообразования происходит при взаимодействии молекул белка за счет электростатических, водородных и гидрофобных взаимодействий с образованием димеров – начальных строительных блоков (рис. 4). Например, значительный вклад в фибриллогенез Аβ-пептида вносят гидрофобные взаимодействия. Дальше димеры олигомеризуются в тетрамеры, октамеры и т. д. с образованием протофибрилл шириной 2–3 нм и длиной до 200 нм. Эти образования накапливаются в лаг-фазе, характерной для кинетики фибриллообразования. Окончание лаг-фазы связано с образованием протофибриллами фибрилл диаметром 7–8 нм. События, происходящие в лаг-фазе, представляют большой интерес, так как именно на этой стадии с помощью микроскопа можно наблюдать кинетику фибриллогенеза, а также морфологию постепенно формирующихся агрегатов (т. е. динамику процесса) (Zerovnik, 2002). Причем, один и тот же белок может образовывать амилоидные агрегаты разной морфологии, т. е. обладать полиморфизмом, как например, Аβ(1-40)-пептид, который образует зрелые структуры разного типа (рис. 5), такие как «ветвящиеся», «спиральные» и «ленточные» (Goldsbury et al., 2000). Полиморфизм был показан и для других белков, таких как амилин (Goldsbury et al., 1997), кальцитонин (Bauer et al., 1995), инсулин (Jimenez et al., 2002).

Рис. 4. Образование амилоидных фибрилл: (а) – нативная структура белка, (б) – промежуточное состояние, в котором части полипептидной цепи находятся в ненативной конформации, (в) – полностью развернутое состояние, (г) – образование межмолекулярного β-слоя, опосредованное развернутыми областями приводит к олигомеризации белка, (д) –дальнейшее образование β-складчатой структуры, (е) – образование протофибрилл, (ж) –формирование зрелых фибрилл (Jobansson, 2003).

Чемберлейн в 2000 г. показал, что фибриллы, образованные различными белками, обладают сходными структурными свойствами: все они образованы из протофибриллярных нитей, имеющих 2–5 нм в диаметре и содержащих от двух до пяти β-слоев. При этом размеры протофибрилл никак не связаны с количеством аминокислотных остатков белка-предшественника фибриллообразования. Так протофибриллы SH3 домена, включающего 90 аминокислотных остатков, состоят из двух β-слоев, а лизоцим, состоящий из 130 аминокислотных остатков, образует протофибриллярные нити, содержащие четыре β-слоя (Chamberlain et al., 2000).

источник

Амилоидоз — патофизиологический процесс, относительно которого есть явные свидетельства, что в большинстве случаев он связан с определёнными расстройствами в иммунном аппарате.

При аутопсиях амилоидоз той или иной локализации обнаруживается с частотой от 0,1% — в Японии, до почти 2% — в странах Пиренейского полуострова и в России. Как системное нарушение, амилоидоз не может быть отнесён только к тому отдельному органу (органам), где обнаруживаются отложения амилоида.

Амилоид — патологический белковый комплекс, который на окрашенных гематоксилином и эозином препаратах выглядит как розовый прозрачный материал, депонированный между клетками в различных тканях и органах тела. Он обнаруживается при большом числе разнообразных синдромов и болезней. Поскольку амилоидное перерождение подолгу протекает без клинических проявлений и иногда имеет загадочные причины, его диагностическое распознавание, в конечном счете, зависит от морфологической идентификации этой особой субстанции в соответствующих биоптатах.

Все типы амилоида обладают следующими общими тинкториальными характеристиками:

· Добавление йода окрашивает амилоид на свежеприготовленных срезах ткани в коричневый или желто — красный цвет, который преобразуется в синий или фиолетовый после обработки разбавленной серной кислотой.

· При окраске гематоксилином и эозином в световом микроскопе амилоид выглядит как аморфная, эозинофильная, розовая, прозрачная, внеклеточная субстанция. При прогрессирующем накоплении происходит атрофия соседних с амилоидом структур от давления.

· При окраске красителем конгорот амилоид в препарате кажется красным с яблочно-зеленым двойным лучепреломлением, заметным, если ткань рассматривается в поляризованном свете. Это используют при дифференцировке амилоида от других белковых депозитов, имеющих вид гиалина (см. ниже — например, от коллагена, фибрина, гликопротеидов).

· При окраске метиловым фиолетовым, амилоид проявляет метахромазию, что означает развитие цвета, отличного от присущего самому красителю (розовый вместо фиолетового).

· Амилоид метится различными антисыворотками против его компонентов при иммуноморфологическом анализе и даёт люминесценцию с рибофлавинами S и Т.

История изучения амилоидоза началась с описания врачом XVII века Бонетусом «деревянистой селезёнки». К. Рокитанским амилоидоз был описан под именем «сальной болезни» (1844) внутренних органов (ему же принадлежат исторические термины «восковая печень», «саговая селезёнка»). Через 9 лет Р. Вирхов гистологически охарактеризовал амилоид, открыл некоторые его тинкториальные свойства и ввёл само название этого диспротеиноза (1893). Р. Вирхову посинение йодированного амилоида при обработке препарата серной кислотой напомнило известное свойство крахмала (греч. amulou). Так укоренился термин «амилоид», хотя впоследствии доказали, что в данной субстанции нет крахмала. В 19 веке после опытов Бёрч-Хиршфельда (1888), воспроизводившего амилоидоз у кроликов с помощью хронической гнойной инфекции, сформировалась теория бактериально-токсического происхождения амилоида (В.В. Подвысоцкий, 1905). Пониманию природы амилоидоза, как диспротеиноза, способствовала разработка М.Н. Кучинским и Н.П. Кравковым (1894) неинфекционной модели этого процесса (с помощью инъекций мышам и кроликам казеината натрия) и доказательство последним белковой природы чистого амилоида (1897). В развитие этой концепции, в ХХ столетии появляется представление о роли иммунокомплексного процесса в формировании амилоида (теория Х. Лёшке -Э. Леттерера, 1927). Вместе с тем, так как амилоидоз бывает и при агаммаглобулинемии, данная теория не могла, как казалось, удовлетворительно объяснить возникновения всех его форм. Поэтому сформировались представления о локальном клеточном генезе амилоида (Дж. Тейлум, 1954), согласно которой амилоид — комплекс разнородных белков, которые возникают внутри клеток ретикулярного происхождения («амилоидобластов») в преамилоидную фазу, а собираются в амилоид вне клеток, в амилоидную фазу процесса. Сторонникам данной теории удалось зарегистрировать образование амилоида даже в культурах ткани. Роль клеток макрофагального ряда (амилоидобластов) в генезе фибриллярного компонента амилоида при вторичном амилоидозе признают и поныне (В.В. Серов и соавт., 1986).
Наконец, теория органопротеидоза (В. Кальи, 1961) обогатила представления об амилоидозе идеей, что решающее значение имеет аномальный, мутантный характер компонентов, составляющих амилоид. Подлинное проникновение в механизмы амилоидоза было обеспечено только с развитием иммуногистохимии и электронной микроскопии.

Как уже упоминалось, амилоид — это не отдельное химическое вещество, но группа белков, структурно взаимодействующих между собой характерным образом. Известны 2 главных химических типа амилоида и несколько минорных. Из-за этого локализация и характер отложений амилоида у разных больных весьма изменчивы. В прошлом термин «первичный амилоидоз” использовался, чтобы описать амилоидное перерождение у пациентов, не имевших какой-либо выявленной основной болезни, способствовавшей его развитию.

Больные с различными хроническими воспалительными болезнями классифицировались как имеющие «вторичный амилоидоз”. В последнее время, внимание исследователей было приковано к химическому составу и происхождению амилоида, и, насколько возможно, эти аспекты послужили основой для новой его классификации. Амилоидоз не должен рассматриваться как отдельная болезнь; скорее, это — группа болезней, объединяемых по принципу отложения сходно устроенных белковых комплексов.

Ультраструктура амилоида куда сложнее и интереснее, чем можно ожидать по его аморфному светомикроскопическому виду. Аморфные депозиты, фактически, в значительной степени, составлены из неразветвленных фибрилл различной длины (до 800 нм), диаметром приблизительно от 7.5 до 10 нм. Эта ультраструктура идентична при всех типах амилоидоза.

Фибриллы могут располагаться по отдельности, в пучках с латеральными связями, или в сцепленной сетчатой структуре. Инфракрасная спектроскопия и рентгеновская кристаллография показали, что эти фибриллы всегда образуют типичную уникальную структуру, известную как “b-складчатая листоподобная структура”. Ни один другой фибриллярный белок млекопитающих подобной микроархитектуры не имеет, так что вышеназванная структура — абсолютная диагностическая характеристика амилоида. Плотно упакованная структура этих листков чрезвычайно устойчива к протеолизу, таким образом обеспечивая важное условие для накопления амилоида в тканях. И.В. Давыдовский указывает, что амилоид даже устойчив к гниению (1968). Он не вымывается из тканей солевыми растворами при физиологических концентрациях электролитов. Однако, амилоид можно экстрагировать дистиллированной водой, что используется при его химических анализах. В дополнение к неразветвлённым фибриллам, в амилоиде всегда присутствует другой минорный белок, известный как P-компонент. Под электронным микроскопом он выглядит как палочка, а его поперечный разрез — это пятиугольная, пышкообразная структура, имеющая наружный диаметр приблизительно 9 нм и внутренний диаметр 4 нм. Каждый пятиугольник составлен, в свою очередь, пяти шаровидных субъединиц (рис. 17-***). Традиционно, амилоидоз разделяют на системные и местные формы. Системный, или общий вариант характеризуется множественной поражённостью органов. Он подразделяется на первичный амилоидоз, который связан с различными иммунодискразиями (моноклональными гаммапатиями — см. раздел “Нарушения композиции белков плазмы”), и вторичный амилоидоз, осложнение основных хронических воспалительных или деструктивных процессов. Наследственный или семейный амилоидоз составляет отдельную, хотя и гетерогенную группу, с несколькими отличительными особенностями вовлечения органов.

Читайте также:  Заболевания сопровождающиеся амилоидозом

При первичном амилоидозе наиболее часто вовлекаются почки, сердце, печень, селезенка, лимфоузлы, суставы и лучезапястные связки, кожа, нервы и язык. Вторичный подтип может вовлекать печень, селезенку, надпочечные железы и почки (по образцу амилоидоза при хронических заразных болезнях, например проказе) или поражать сердце, ЖКТ и язык — подобно первичному амилоидозу (при иммунопатологических расстройствах, например, при ревматоидном артрите).

В отличие от традиционной клинической классификации, изучение химической природы амилоида методами иммуногистохимии породило новый, основанный на составе амилоида, подход к его систематике (Дж.Н. Бюксбаум, 1987). Имеются 2 главных элемента амилоидных фибрилл. Оба, так или иначе, связаны с иммунной системой, также как и нефибриллярный компонент амилоида. Это факт дидактически позволяет обсуждать амилоидоз в разделе, посвященном иммунопатологии, поэтому данный процесс вкратце упоминается в I томе настоящего руководства (т.I, c. 246, 364, 384) . Приблизительно 90 % амилоидного материала состоит из фибриллярного компонента, остальные 10 % приходятся на P- компонент, который является гликопротеидом.

Были идентифицированы два химически отличных главных типа амилоидного фибриллярного компонента (AL и AA):

· Первый, так называемый AL (amyloid light chain-related) формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит, в большинстве случаев, полные легкие цепи иммуноглобулинов, или же, иногда — их N-концевые фрагменты. Чаще представлены l-цепи, особенно VlVI-подгруппы, и гораздо реже — k-цепи. Таким образом, AL связан с B-клеточными дискразиями. Типичный пример — рассмотренная в разделе «Нарушения композиции белков плазмы» миеломная болезнь (также известная как болезнь Рустицкого-Калера). Напомним, что это — моноклональная злокачественная опухоль плазматических клеток, которые и производят составные части амилоида типа AL. Опухоль первоначально развивается в костном мозге, позже формируя множественные остеолитические очаги в скелете. Параллельно амилоидозу развивается моноклональная гаммапатия с диспротеинемией и патологическим М-пиком на электрофореграмме сыворотки. Клон при миеломной болезни может производить не только полные молекулы иммуноглобулинов, но также и изолированные легкие цепи, появляющиеся в сыворотке и моче в более чем 70 % случаев и известные, по фамилии первооткрывателя, как белки Бенс Джонса (ББД). До 15 % пациентов при миеломной болезни развивают амилоидоз, все они ББД-положительны.

Существуют прямые доказательства идентичности пептидов ББД и фибриллярного компонента AL. Можно in vitro создать фибриллярный осадок, который имеет типичную ультраструктуру волокнистого компонента амилоида, путём ограниченного протеолиза естественных ББД (Дж.Дж. Гленнер, 1980). Помимо миеломной болезни, B-клеточные лимфомы, в том числе сопровождаемые макроглобулинемией Вальденстрёма и болезнью тяжёлых цепей, равно как и солитарные плазмацитомы — также могут быть осложнены иммунодискразией, моноклональной гаммапатией и амилоидозом типа AL. Известно, что некоторые стимулы (возможно, мутагены) вызывают экспрессию онкогенов в В-клетках и их безудержную клональную пролиферацию или утрату ими способности к апоптозу. Одним из последствий персистирования такого клона является чрезмерный синтез растворимых амилоидных белков-предшественников (лёгких цепей иммуноглобулинов). Подмечено, что чем злокачественнее сам клон, тем меньше синтез амилоида и, наоборот — миеломы и плазмацитомы, растущие не быстро и имеющие, в силу малой злокачественности, сами по себе, субклиническое течение — производят много амилоида, и амилоидоз при них выглядит как идиопатическое первичное заболевание, а протекает тяжело.

Неизвестно, однако, почему не у всех, а лишь у сравнительно небольшой части индивидов с гиперпродукцией свободных легких цепей, формируется амилоидоз? Очевидно, дело здесь в особенностях групповой и индивидуальной реактивности.

Существует концепция различного амилоидогенного потенциала легких цепей, произведенных и обработанных различными индивидами. Она гласит, что некоторые минимальные различия легких цепей, полученных от различных B-клонов (может быть, в результате нелетальных соматических мутаций), или же некоторые особенности последующего катаболизма легких цепей (возможно, их неодинаковый процессинг в макрофагах) — способны обусловить самосборку типовых “b-складчатых листоподобных структур” и производство амилоидных депозитов. Большое значение может иметь специфичность эпитопов производимых дискрастических иммуноглобулинов. По-видимому, их аутоиммунная направленность может способствовать их отложению в тканях. Не исключено, что аутоантитела, способные связывать ингибиторы протеаз или сами являющиеся такими ингибиторами могли бы внести вклад в формирование амилоида, резистентного к протеолизу.

Так или иначе, амилоидоз, вызванный амилоидом типа AL, произведенным B-клетками, называется первичным. При этом, миелома или лимфома часто протекает латентно. Однако, детальное исследование может выявлять лимфоцитоз, умеренное увеличение числа плазматических клеток в костном мозге, моноклональные иммуноглобулины и/или их легкие цепи в сыворотке крови и в моче, хотя и без явных признаков опухоли. Итак, первичный амилоидоз — очевидно, иммунопатологическое расстройство, потому что он всегда зависит от нарушения функций и пролиферации иммуноглобулин-синтезирующих клеток. В странах Северной Америки именно первичный AL-амилоидоз встречается наиболее часто.

Другой тип амилоидоза по главному фибриллярному компоненту, обозначается AA (amyloid-associated). АА является уникальным белком неиммуноглобулиновой природы (8,5 кД молекулярной массы), предшественник которого (18 кД) синтезируется в печени, по-видимому, в основном, макрофагами (А.С. Кохен, 1994). Белок AA не имеет структурной гомологии с иммуноглобулинами или какими-либо известными белками. У него 76 аминокислотных остатков. Амилоидный предшественник в сыворотке обозначается SAA (serum associated amyloid). Этот белок циркулирует в составе a1-глобулинов, в комплексе с ЛПВП третьего подкласса. AA белок характерен для вторичного амилоидоза. У большинства больных имеется очевидная клиническая связь с первичным хроническим воспалением инфекционного или иммунопатологического происхождения. В современных классификациях это называется также реактивным амилоидозом.

Было время, когда туберкулёз, бронхоэктатическая болезнь, хронические пиелонефирит и остеомиелит, лепра и другие инфекции — служили главной основой вторичного амилоидоза. Но, с внедрением эффективной антибактериальной химиотерапии, доля подобных причин сократилась. В настоящее время, вторичный амилоидоз осложняет системные иммунокомплексные и другие системные иммунопатологические болезни, например, ревматоидный артрит, дерматомиозит, склеродермию, а также воспалительная аутоиммунные болезни ЖКТ, особенно, неспецифический язвенный колит. Хронический тропический инфекционный колит также может обусловить продукцию амилоида типа АА. Хронические инфекции кожи, связанные с внутрикожным и подкожным введением лекарств, особенно, наркотиков (например, героина), по всей вероятности, ответственны за очень высокую частоту вторичного амилоидоза у наркоманов. Реактивный системный амилоидоз может также возникать в связи с неиммуноцитарными неопластическими процессами. Два наиболее типичных примера — рак почки и лимфогрануломатоз. Среди всех этих причин вторичного амилоидоза, наиболее эпидемиологически значимым во многих странах (США, Канаде, Польше, России) является ревматоидный артрит.

При всех вышеназванных болезнях сывороточный уровень SAA, а иногда — и продукция AA хронически и очень сильно увеличены. Следует отметить, что SAA — белок острой фазы. В пределах 24 часов после начала острого воспаления происходит увеличение его сывороточной концентрации в 1000 раз. Это увеличение вызвано действием интерлейкинов (ИЛ), в частности — ИЛ-1 (и также ИЛ-6), производимых макрофагами. Данные цитокины стимулируют синтез SAA в печени. При хронической деструкции ткани и затяжном воспалении уровни SAA длительно остаются высокими, возможно, вследствие продлённой активации макрофагов (В. Кумар и соавт. 1997).

Однако, увеличенное производство SAA, само по себе, еще не достаточно для амилоидного перерождения. Амилоидоз не является обязательным последствием любого хронического воспаления. Считается, что SAA обычно разлагается до растворимых продуктов под действием макрофагальных и моноцитарных серинэстераз. У лиц, наклонных к амилоидозу, этот процесс тормозится, и из-за наследственных особенностей метаболизма SAA, появляются его нерастворимые формы. Точный характер подобного дефекта (или дефектов) доселе неизвестен. В любом случае, справедливо будет отметить, что вторичный амилоидоз осложняет продлённый или избыточный ответ острой фазы. Иными словами, и эта форма амилоидоза тесно связана с функциями иммунной системы — а именно, с преиммунным ответом (см. т. I, с. 354 и далее).

AA-компонент амилоида депонируется также при важнейшем из наследственных вариантов вторичного амилоидоза, сопровождая семейную средиземноморскую лихорадку. При этой аутосомно- рецессивной болезни, распространенной среди лиц армянского, турецкого и арабское происхождения, а особенно — среди евреев-сефардов, имеются периодические приступы лихорадки, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, полисерозит и боли в суставах, эритема. Симптомокомплекс вызван освобождением цитокинов и сопровождается острофазным ответом. При этом нарушении описаны также дефицит ингибиторов анафилотоксинов, нарушения обмена лейкотриенов и снижение супрессорной активности лимфоцитов. AA амилоид накапливается в интиме-медии артериальных и венозных сосудов, а также в селезенке, лимфоузлах, надпочечниках, интерстиции лёгких и в почках таких пациентов. Заболевание эпизодически встречается и у жителей других регионов. Однако, к вторичному амилоидозу, как результату данного расстройства, особенно наклонны именно жители Восточного Средиземноморья. Интересно, что амилидоз типа АА зафиксирован и у родственников этих больных, которые никогда не страдали явными приступами первичной болезни. Ингибитор клеточного деления и ряда функций цитоскелета колхицин оказался эффективен при ряде форм амилоидоза, в том числе, в особенности — при семейной средиземноморской лихорадке. Это позволяет ставить вопрос о связи патогенеза вторичного амилоидоза с функциями клеточного цитоскелета (Дж.Н. Бюксбаум, 1987).

Кроме АА и АL компонентов, описанных выше, несколько других биохимически отличных белков были найдены в амилоидных депозитах при различных, относительно более редких клинических формах болезни:

o Транстиретин (преальбумин) — нормальный сывороточный белок, который связывает и транспортирует тироксин и ретинол (см. выше табл. 3). Мутантная форма транстиретина (Атт var) депонируется при некоторых наследственных (именуемых АF — amyloid familiar) формах амилоидоза — семейной амилоидной нейропатии и семейной амилоидной миокардиодистрофии. В отличие от средиземноморской семейной лихорадки, это — аутосомно-доминантные растройства. Нейропатические формы описаны в различных популяциях (чаще всего в таких странах, как Португалия, Япония, США, Израиль, Швеция, Финляндия) и проявляются полинейропатией вегетативных нервов и нервов конечностей. Форма с поражением сердечно-сосудистой системы описана в Дании и ведёт к сердечной недостаточности.

В каждом из этих случаев транстиретин, депонированный в тканях, отличается от его нормального аналога лишь единственной аминокислотой. Вовлекается, наиболее часто, замена метионина на валин в положении 30.
Другая мутантная форма транстиретина ответственна за накопление амилоида при подтипе амилоидоза, связанного со старением (старческом сердечном амилоидозе, или АSc1 — amyloid senile cardiac 1st subtype). Существуют и иные разновидности сенильного амилоидоза (панкреатическая, мозговая — см. ниже), но при них нет накопления транстиретина. Наследственным является и исландский сосудистый амилоидоз, описанный у пациентов с этого приполярного острова. Особенностью механизма данной формы семейного амилоидоза служит накопление уникального фибриллярного компонента — AFHGHWA, который представляет собой ингибитор лизосомальных пептид-гидролаз цистатин. Это — единственный вид амилоидоза, при котором расшифрован механизм, обеспечивающий уникальную резистентность амилоида к перевариванию.

o Белок b2-микроглобулин, составная часть антигенов MHC класса I и белок нормальной сыворотки, недавно был идентифицирован как фибриллярный компонент амилоида, депонированного в тканях пациентов, подвергавшихся длительному или многократному гемодиализу. В амилоиде данный глобулин присутствует в виде мономеров и димеров (Аb2m). При хронической почечной недостаточности сывороточные концентрации этого белка всегда увеличены. Предполагается, что даный протеин не отфильтровывается должным образом при процедуре гемодиализа. В некоторых выборках до 70 % пациентов на продлённом диализе развивали амилоидные депозиты в синовиальной оболочке, суставах, и сухожильных влагалищах.

o b2 — белок амилоида (ASb2), пептид молекулярной массой 4 кД (также называемый A4) составляет ядро бляшек, найденных в мозге при болезни Альцгеймера, а также присутствует в амилоиде, депонированном в стенках мозговых кровеносных сосудов при этом крайне распространенном гериатрическом заболевании.

Вызываемый накоплением данного белка амилоидоз иногда именуют «старческим мозговым». Сенильный мозговой амилоидоз некоторые авторы этиологически связывают с прионовой инфекцией (см. т.I, стр. 59, 78, 413). Амилоид обнаружен и при других болезнях, прионовая этиология которых несомненна (скрепи у овец, синдром Крейцфельдта — Якоба у людей). Но амилоид при этих прионопатиях не содержит компонента А4 (Р.О. Мессинг, 1997).

A4 белок, как полагают, получается путём вычленения 28 аминокислот из намного большего по массе (40кД) предшественника — протеина АРР, который имеет характеристики интегрального мембранного гликопротеида, представлен в крови и цереброспинальной жидкости и кодируется в 21-ой хромосоме.

Амилоидоз может быть местным, когда депозиты ограничены единственным органом (очагом). С такими локальными узловыми депозитами амилоида наиболее часто приходится сталкиваться в легком, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и периорбитальной области. Как необычный случай, описан местный амилоидоз мужского полового члена. Тип амилоидного перерождения, также как химическая природа амилоида при местных формах может варьировать. Иногда это — узел, окруженный плазматическими клетками, и амилоид содержит тип AL, подобно первичному системному амилоидозу (Р. Котран и соавт., 1994). Разнообразие форм амилоидоза дополняется местными эндокринными разновидностями. Эти амилоидные депозиты происходят в результате накопления мутантных форм прогормонов диффузных эндокриноцитов: прокальцитонина — в медуллярных карциномах щитовидной железы (АЕt), проинсулина — в инсулиномах железы поджелудочной (АЕp). При местном кожном амилоидозе, наблюдаемом в лихеноидных поражениях кожи, имеется тип AD амилоида. Его фибриллярный компонент имеет неизвестное (возможно, кератиновое) происхождение. Так как дерматологически кожный амилоид выглядит по-разному, условно выделяют его макулярную (ADm), папулёзную (ADp) и нодулярную (ADn) форму.

o Нефибриллярный P-компонент амилоида отличается от фибриллярного, является универсальным для всех химических подтипов амилоида и тесно связан с амилоидными фибриллами.

Обнаружена идентичность Р-компонента и сывороточного a1-гликопротеида. Данный a1-глобулин имеет молекулярную массу 180-220 кД и высокогомологичен С-реактивному белку (см. выше табл. 3). По-видимому, как и его гомолог, он является острофазным белком и его синтез усиливается при преиммунном ответе. Р-компонент, будучи гликопротеидом, обеспечивает положительную реакцию амилоида с периодной кислотой и реактивом Шиффа (PAS-реакцию), что долго маскировало неуглеводную природу амилоида. Как уже указывалось, амилоидоз может протекать субклинически. Основные клинические проявления зависят от локализации и размера депозитов, но, как правило, включают увеличение того или иного органа (гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, макроглоссия и т.д.). Амилоидно измененные органы больше подвержены механическим травмам, например сосуды при амилоидной вазопатии часто кровоточат (И.В. Давыдовский, 1969).

Типичным проявлением амилоидоза почек служит протеинурия, а исходом является хроническая почечная недостаточность. Амилоидоз сердца ведёт к суправентрикулярным аритмиям, блокадам, застойной сердечной недостаточности. Амилоидное перерождение органов ЖКТ может вызывать гастроинтестинальные кровотечения, мальдигестию и мальабсорбцию. Амилоидная полинейропатия манифестирует нарушениями проведения импульсов по вегетативным и соматическим нервам. Как диагностическая проба, ранее применялось введение больным in vivo красителя конгорот, к которому амилоид обладает особым сродством. В настоящее время лабораторная диагностика амилоидного перерождения основывается на иммуногистохимическом исследовании биоптатов.

Таким образом, амилоидоз — диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу. Он развивается в тесной связи с нарушением иммунного и преиммунного ответа. В заключение приводим таблицу, характеризующую клинико-химическую классификацию амилоидоза (по Дж. Н. Бюксбауму с изменениями):

источник