Меню Рубрики

Лечение амилоидоза бортезомибом

Противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Молекулярная масса 384,24.

Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого числа типов опухолевых клеток in vitro . Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности бортезомиба не проводили.

Бортезомиб проявлял кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro (тест Эймса) и in vivo (микроядерный тест у мышей).

Изучение влияния бортезомиба на фертильность не выполнено, но оценка состояния репродуктивных тканей проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном токсикологическом исследовании у крыс наблюдались дегенеративные процессы в яичниках при дозах ≥0,3 мг/м 2 (1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м 2 . Таким образом, бортезомиб может оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов.

Сердечно-сосудистая токсичность. В исследованиях на обезьянах и собаках показано, что в/в введение бортезомиба в дозах, примерно в 2–3 раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу (в мг/м 2 основания), приводило к увеличению ЧСС , снижению сократимости миокарда, глубокой прогрессирующей гипотензии, брадикардии и смерти. У обезьян дозы ≥3,0 мг/м 2 (примерно в 2 раза выше рекомендованной клинической дозы) вели к прогрессирующей гипотензии через 1 ч после введения и летальному исходу спустя 12–14 ч. Дозы ≥1,2 мг/м 2 вызывали дозозависимое изменение сердечных параметров. Бортезомиб распределяется по большей части тканей организма, включая миокард. При повторных введениях при изучении токсичности у обезьян наблюдались кровоизлияние в миокард, воспаление и некроз.

Хроническое введение. В исследованиях на животных при дозе и режиме дозирования, сходных с рекомендованными для человека (дважды в неделю в течение 2 нед после 1 нед перерыва), наблюдавшиеся проявления токсичности включали выраженные анемию и тромбоцитопению, токсичность в отношении ЖКТ , лимфоидной системы, неврологические проявления. Нейротоксические эффекты бортезомиба в исследованиях на животных включали набухание аксонов и дегенерацию периферических нервов, дорзальных спинальных путей и трактов спинного мозга. Кроме того, отмечались многоочаговые кровоизлияния и некроз в мозге, глазах и сердце.

После в/в введения дозы 1,3 мг/м 2 значение медианы Cmax бортезомиба составляло 509 нг/мл (в диапазоне 109–1300 нг/мл) у 8 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Значение Т1/2 бортезомиба после первой дозы варьировало в диапазоне от 9 до 15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м 2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Фармакокинетика бортезомиба при использовании в рекомендуемой дозе у пациентов с множественной миеломой не полностью охарактеризована, в частности не оценен Vd . Связывание с белками плазмы составляет в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В in vitro исследованиях с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP3A4 , CYP2D6 , CYP2C19 , CYP2C9 и CYP1А 2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S. В объединенной пробе плазмы, полученной от 8 пациентов через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Влияние возраста, пола, расы на фармакокинетику бортезомиба не оценивали.

Фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени и/или почек не проводили. В клинические исследования были включены пациенты с клиренсом креатинина от 13,8 до 220 мл/мин.

Среди пациентов, участвовавших в Фазе 2 клинических испытаний (n=202), 35% были в возрасте 65 лет и старше. В этой возрастной группе у 19% пациентов была отмечена реакция на бортезомиб, в сравнении с 32% у пациентов до 65 лет. Среди 256 пациентов, у которых оценивали безопасность бортезомиба, частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести составляла 74, 80 и 85% у пациентов младше 50, 51–65 и старше 65 лет соответственно.

Оценку безопасности и эффективности бортезомиба (клинические испытания Фазы 2) проводили в открытом нерандомизированном мультицентровом исследовании, в котором участвовало 202 пациента с рецидивирующей и резистентной множественной миеломой, которые ранее прошли, как минимум, 2 курса лечения и у которых заболевание продолжало прогрессировать после последнего курса. Пациенты получали бортезомиб в виде болюса в дозе 1,3 мг/м 2 дважды в неделю в течение 2 нед , затем — 10-дневный перерыв; максимально проводилось 8 циклов.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

источник

Амилоидоз почек – это редкое заболевание, характеризующееся определенными проблемами белково-углеводного обмена, при которых в тканях органа фильтрации происходит отложение белково-сахаридного соединения. В современной медицине основная цель терапевтической практики заключается в проведении мероприятий, которые не позволяют прогрессировать патологии, уменьшают или останавливают процесс отложения вещества.

В большинстве случаев, когда заболевание протекает естественно, прогноз на выздоровление неблагоприятный. Это является оправданием для использования агрессивных подходов к терапии. Если диагностировали амилоидоз почек, клинические рекомендации направлены на разработку такой схемы терапии, которая нормализует общее состояние пациента, восстановит функционирование внутренних органов, продлит жизнь человека.

Оценка эффективности проведенного лечения выполняется с учетом того, насколько снизилось количество отложений амилоида в тканях органа. Контроль проводится посредством радиоизотопной сцинтиграфии с сывороточным амилоидным P компонентом, имеющем маркировку J131.

Помимо этого в терапевтический комплекс могут быть включены симптоматические мероприятия, которые способствуют снижению степени выраженности нарушенного процесса кровообращения. Совместно с этим они помогают пациенту избавиться от аритмии, устранить отеки, нормализовать артериальное давление.

Главной задачей при лечении пациента, у которого диагностирован АА-амилоидоз, является устранение истинной причины, под влиянием которой в органе фильтрации развивается воспалительный процесс. При этом терапевтические мероприятия проводятся вне зависимости от того, в какой стадии имеется заболевание, вплоть до нормализации показателей уровня C-реактивного белка. В последующем целью является поддержание нормального уровня данного маркера.

Если амилоидоз почки развился на фоне ревматоидного артрита или серонегативного полиартрита, после стабилизации состояния пациенту показан пожизненный прием препаратов из базового комплекса, чаще их комбинация. Особое предпочтение отдается Метотрексату в незначительных дозах (7,5 мг в неделю). Некоторые врачи практикуют назначение глюкокортикоидов, что нежелательно, но и не противопоказано.

При хорошей эффективности, а также нормальной переносимости организмом пациента базового лечения, в его комплекс вводится Колхицин, которого необходимо принимать по 2 мг в сутки. Этот же медикамент используется в периодической терапии, а также при рецидивирующей подагре тяжелой степени. Стартовой дозой считается 0,5 миллиграмм в сутки, которые постепенно повышают до нужной нормы. Обязательно это выполняется под динамическим контролем анализов крови и сывороточного уровня креатинина.

Поскольку при поступлении в организм Колхицина у больного повышается риск развития осмотической диареи, то временно ему показан прием ферментных лекарственных средств из категории Мезим-форте или Фестал. Они будут в последующем отмененные, после того, как организм больного привыкнет к Колхицину.

Колхицин является препаратом первой терапевтической линии. Источник: nazdor.ru

Рекомендуется снижать суточную дозировку Колхицина до одного миллиграмма у людей, которые страдают от хронической почечной недостаточности четвертой и пятой стадии. В случае присутствия у пациента криопирин-ассоциированного периодического синдрома, выбор базовой терапии основан на использовании ингибиторов интерлейкина 1. В последующем присоединяется Колхицин.

В тех ситуациях, когда присутствуют нагноения хронического типа, рассматривается вариант оперативного вмешательства, в ходе которого удаляется их очаги. Такие мероприятия оправданы даже в ситуации, когда активные воспалительный процесс отсутствует. Далее назначается терапия Димексидом, который принимают в дозе 5-10 грамм суточно, предварительно разводя с гранатовым или томатным соком. Это средство предпочтительно в случае присутствия гнойников в легких.

При борьбе с данным типом амилоидоза главным терапевтическим принципом выступает устранение клона амилоидогена плазматических клеток костного мозга. После достижения стадии ремиссии выполняется лечение, направленное на предупреждение рецидива. Продолжительность такого воздействия составляет не менее одного года.

Если у пациента отсутствуют противопоказания, тогда возможно проведение химиотерапии. При этом используются высокие дозы, поддерживающие аутологичные стволовые клетки. Все это в совокупности позволяет добиться устойчивой и продолжительной ремиссии. Контроль эффективности проведенного лечения выполняется посредством иммунофиксации крови и суточной мочи.

Также для динамического контроля прибегают к изучению кардиологических и ренальных показателей. Поскольку во время лечения существует возможность получить быстрый гематологический ответ при использовании препаратов первой линии, что особенно актуально для пациентов, у которых высокий риск активного прогрессирования патологии, предпочтение отдается комбинированным тактикам лечения.

Основным лекарственным средством является Бортезомиб. Его в вводят подкожно или внутривенно на 1, 5, 8 и 11 день лечения, в дозировке 1,3 мг/м 2 . Также используют Мелфалан с 1 по 4 сутки перорально (дозировка составляет 20 мг/сут.). Дексаметазон показан в 1, 5, 8 и 11 день лечения по 20 мг. В последующем пациентам подкожно вводят Бортезомиб.

Если в дальнейшем планируется проведение химиотерапевтического лечения, в котором используются аутологичные стволовые клетки Мелфалан, при проведении схемы в комбинации с препаратом Бортезомиб, их заменяют на Циклофосфан. Внутривенное введение капельным путем в дозировке 400 мг выполняется на 1, 8, 12 день.

Благодаря этому удается избежать истощения пул стволовых клеток костного мозга. Лечение по схеме, в которой используется Бортезомиб необходимо выполнять каждый месяц. Всего рекомендуется пройти 8 таких курсов. В дополнение используется Омепразол, антибиотики, Ацикловир и противогрибковые средства, если имеются показания.

Возможно использование и другой, достаточно эффективной, схемы лечения. При ней выполняется с первого по четвертый день терапии прием Мелфалана по 0,15 мг/кг, а также Дексаметазона, назначаемого перорально в этот же период по 20 мг сутки, в идентичной дозировке с 9 по 12, и с 17 по 21 день лечения. Проводить подобный прием препаратов необходимо каждые 4-6 недель.

Главным недостатком такой терапевтической схемы является длительное ожидание гематологического ответа. В качестве дополнительных медикаментов показан прием Омепразола, низкомолекулярных гепаринов, антибиотиков, Ацикловира и противогрибковых средств, если имеются показания. Данный метод лечения не подходит пациентам, у которых высокий риск быстрого прогрессирования заболевания.

Если пациент находится в тяжелом состоянии, при этом у него имеется сердечная недостаточность декомпенсированного типа, назначается препарат Мелфалан с 1 по 4 сутки терапии в дозировке 0,15 мг/кг. Совместно с этим необходимо принимать Преднизолон, который постепенно отменяется (с 1 по 7 сутки, в дозе 0,8 мг/кг). Эффективность данного подхода в терапии считается достаточно ограниченной.

Что касается симптоматического лечения, то оно связано с определенными трудностями. Назначать людям высокие дозы салуретиков можно ограниченно, поскольку вырастает вероятность развития ортостатической гипотензии, а также прогрессирование нефротического синдрома. Совместно с этим увеличившийся объем циркулирующей крови может привести к декомпенсированной сердечной недостаточности.

Поскольку существует риск накопления высокой концентрации токсических веществ, вырабатываемых амилоидом, пациентам не могут назначаться сердечные гликозиды, а также антагонисты кальциевых каналов. С особой осторожностью в терапию вводятся бета-блокаторы и ингибиторы АПФ.

Если больные склонны к развитию аритмии или тахикардии, то им рекомендуется устанавливать искусственные кардиовертеры-дифибрилляторы. При развитии состояния ортостатической гипотензии назначается минимальная эффективная доза минералокортикоидов или глюкокортикоидов, которое пациент принимает постоянно.

Пациенты, страдающие от системного амилоидоза, протекающего на фоне хронической почечной недостаточности, подвержены летальному исходу. С целью улучшения прогноза необходимо проведение гемодиализа, либо же выполнение амбулаторного перитонеального диализа. При таком подходе количество выживших больных идентично иным системным патологиям и сахарному диабету.

Хорошая и удовлетворительная реабилитация наблюдается у 60% пациентов с AA и AL видом амилоидоза почек. Главной причиной смертности больных при проведении гемодиализа является наличие сопутствующих заболеваний сердца и сосудов. Именно поэтому диализ является преимущественным вариантом.

Это обусловлено тем, что нет необходимости к постоянному сосудистому доступу. В результате снижается риск развития артериальной гипотензии во время проведения процедуры. Если у пациента имеется AL-амилоидоз, тогда диализ также позволяет удалить легкие цепи иммуноглобулинов.

Вне зависимости от типа диагностированного амилоидоза, после проведения операции по трансплантации почки пятилетний рубеж выживаемости составляет 65%.Такое же вмешательство показано людям, у которых амилоидоз прогрессирует медленно, без поражения сердца и желудочно-кишечного тракта. В пересаженном органе идентичное заболевание возникает не более чем у 30% пациентов.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2016

Амилоидоз – группа заболеваний, отличительным признаком которых является отложение в тканях и органах фибриллярного гликопротеида – амилоида. [1-3]

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10 МКБ-9
Код Название Код Название
E85 Амилоидоз 55.23

99.76

Закрытая [чрескожная] [пункционная] биопсия почки.

Экстракорпоральная иммуноадсорбция

E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без нейропатии E85.1 Нейропатический наследственный амилоидоз E85.2 Наследственный амилоидоз неуточнённый E85.3 Вторичный системный амилоидоз E85.4 Ограниченный амилоидоз E85.8 Другие формы амилоидоза E85.9 Амилоидоз неуточнённый

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, гематологи, нефрологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
Читайте также:  Продукты при амилоидозе
Белок
амилоида
Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза
АА SAA-белок Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL λ, κ-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема
ATTR Транстиретин Семейные формы полинейропатического, кардиопатического и др. амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Аβ2М β2-микроглобулин Диализный амилоидоз
AGel Гелсолин Финская семейная амилоидная полинейропатия
AApoAI Аполипопротеин А-I Амилоидная полинейропатия (III тип, по van Allen, 1956)
AFib Фибриноген Амилоидная нефропатия
β-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Голландия
APrP Scr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при сахарном диабете II типа, Инсулиноме
ACal Прокальцитонин При медуллярном раке щитовидной железы
ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом, Исландия

Клиническая классификация амилоидоза
первичный амилоидоз:
· возникающий без явной причины;
· ассоциированный с множественной миеломой;

вторичный амилоидоз:
· при хронических инфекциях;
· при ревматоидном артрите и других заболеваниях соединительной ткани;
· при онкологических заболеваниях;

семейный (наследственный) амилоидоз:
· при периодической болезни;
· португальский вариант и другие формы семейного амилоидоза;

старческий амилоидоз
локальный амилоидоз

наследственный амилоидоз:
нейропатический
· с поражением нижних конечностей: португальский, японский, шведский и другие типы;
· с поражением верхних конечностей: типы Швейцария-Индиана, Германия-Мэриленд;

нефропатический:
· периодическая болезнь;
· лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев;
· сочетание сыпи, глухоты и поражения почек;
· поражение почек в сочетании с артериальной гипертензией;

кардиомиопатический:
· датский — прогрессирующая сердечная недостаточность;
· мексиканско-американский — синдром слабости синусового узла, остановка предсердий;

смешанный:
· финский — дистрофия роговицы и поражение черепно-мозговых нервов;
· мозговые инсульты.

Клинические стадии амилоидоза почек

Стадия Клиническое проявление
1 Доклиническая или латентная (бессимптомная) стадия – амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Стадия длится 3-5 и более лет. В этот период при реактивном амилоидозе преобладают клинические проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.).
2 Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – амилоид появляется прежде всего в мезангии, в петлях капилляров, в пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия в начале выражена умеренно, может какой-то период быть даже преходящей, уменьшаться и увеличиваться, но затем становится стойкой (стадия перемежающейся протеинурии). Некоторые исследователи выделяют в этой стадии два периода: селективной и неселективной протеинурии. Продолжительность стадии от 10 до 13 лет.
3 Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – амилоидно-липоидный нефроз – амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и амилоидоз мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Продолжительность стадии до 6 лет. Как в протеинурической, так и в нефротической стадии почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически эта стадия проявляется классическим нефротическим синдромом со всеми его признаками: с развитием массивной протеинурии (с потерей белка с мочей более 3-5 граммов в сутки), гипопротеинемии с гипоальбуминемией, гиперхолестеринемии, липидурии с отеками до степени анасарки. В мочевом осадке находят гиалиновые, а по мере нарастания протеинурии – зернистые цилиндры. Возможны микро-и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.
4 Уремическая (терминальная, азотемическая) стадия – амилоидная сморщенная почка – уменьшенная в размерах, плотная, с рубцами почка. Хроническая почечная недостаточность мало отличается от таковой при других заболеваниях почек. Считается, что в отличие от гломерулонефрита, при котором наступление ХПН, протекающей с полиурией, может приводить к хотя бы частичному схождению отеков, при амилоидозе азотемия развивается на фоне низкого артериального давления и нефротического синдрома.

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии
Жалобы:
· слабость, повышенная утомляемость;
· головная боль;
· отеки на ногах, руках и лице;
· повышенное артериальное давление;
· тошнота, диарея (понос);
· боли в области сердца;
· боли в мышцах.

Анамнез:
· потеря веса;
· наличие моноклональной гаммапатии неясного генеза;
· хронические воспалительные (гнойные) заболевания;
· хронические инфекции;
· наследственность.

Физикальное обследование
Общий осмотр:
· периорбитальная пурпура (наблюдается в 15% случаев);
· макроглоссия характерно для первичного амилоидоза (AL);
· одышка при физической нагрузке (наблюдается около 40% больных);
· признак наплечника (околосуставная инфильтрация амилоида приводит к ложной гипертрофии и к увеличению объема мускулатуры плечевого пояса и бедра).

Аускультация:
· возможно наличие нарушения сердечного ритма.

Пальпация:
· отеки нижних конечностей, из-за гипоальбуминемии и нефротического синдрома, а также из-за застоя в большом круге кровообращения вследствие рестриктивной кардиомиопатии (наблюдается в 50% случаев);
· увеличение печени и селезенки;
· парестезии (наблюдается около у 15% больных);
· спастические боли в ЖКТ;
· возможно наличие увеличения подчелюстных слюнных желез.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови – анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ;
· общий анализ мочи – протеинурия, микрогематурия, асептическая лейкоцитурия;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови) – гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).

Диагностический алгоритм амилоидоза почек.

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне
Жалобы и анамнез: см. амбулаторный уровень.

Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:

Диагностический тест Результат
Сывороточная иммунофиксация
Тест положительный у 60% больных амилоидозом с иммуноглобулином легкой цепи (AL) (6).
Наличие моноклонального белка
Иммунофиксация мочи
Тест положительный у 80% больных с AL амилоидозом (6).
Обнаружение белка легкой цепи в моче предпологает наличие множественной миеломы и амилоидоза.
Наличие моноклонального белка
Исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке
Этот относительно новый тест с очень высокой чувствительностью (> 95%) для диагностики AL амилоидоза (10).
Имеющийся в продаже антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, AA, и транстиретина, как правило, используются, но возможно, не имеют достаточной специфичности и чувствительности. Во многих случаях, масс — спектроскопия и иммуно-электронная микроскопия необходимы для определения базового типа амилоида.
Ненормальное соотношение каппа лямбда
Биопсия костного мозга
Биопсия костного мозга проводится у всех пациентов с подозрением на амилоидоз легкой цепи и является отличным источником ткани для диагностики любого пациента с подозрением на амилоидоз.
Наличие клоновых клеток плазмы

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и почек – визуализируются увеличенные уплотнённые почки (большие жировые почки).

Диагностический алгоритм амилоидоза почек

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови;
· общий анализ мочи;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, Na, Ca, холестерин, сахар в сыворотке крови);
· сывороточная иммунофиксация;
· иммунофиксация мочи;
· исследование иммуноглобулинов свободной легкой цепи в сыворотке;
· биопсия костного мозга.
· УЗИ органов брюшной полости и почек.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий
Лабораторные исследования:

Диагностический тест Результат
Биопсия тканей:
Для диагностики амилоидоза необходимо, что бы отложения в тканях в биопсийном материале положительно окрашивались по Конго красному (11). Можно увидеть ярко-зеленое двулучепреломление при окрашивании материала Конго красным в поляризованном свете. Биопсийный материал может быть получен из слизистой губ, кожи, десен, подкожной жировой клетчатки, костного мозга, нервов, прямой кишки, почек, печени или сердца. Отложения всегда располагаются внеклеточно и являются аморфными.
положительное — зеленое двулучепреломление при окрашивании Конго красным
Иммуногистологические исследования амилоидных отложений:
Они позволяют распознавать различные формы системного амилоидоза.
антисыворотка к иммуноглобулину легкой цепи, AA и транстиретину
Масс – спектроскопия:
Обеспечивает анализ состава амилоидного белка. В настоящее время является золотым стандартом для диагностики типа амилоидоза.
подтверждает тип белка
Иммуно-электронная микроскопия:
Все формы амилоида под электронным микроскопом волокнистые, жесткие и неветвящиеся.
амилоиды имеют фибриллярный вид и являются жесткими и неветвящимися.
Генетическое тестирование:
Для исключения наследственного амилоидоза при сомнительных результатах исследования на обнаружение белка моноклональных иммуноглобулинов/свободной легкой цепи амилоида, проведение генетического тестирования обязательно. Гены могут быть исследованы путем прямого секвенирования, и включают в себя следующие гены: TTR, фибриноген, аполипопротеин А1, лизоцим, MEFV (средиземноморская лихорадка) и рецептор 1 фактора некроза опухоли (TNFR1 или TNFRSF1A). MEFV и TNFRSF1A являются наследственными синдромами периодической лихорадки (то есть, потенциальные причины АА амилоидоза), и не являются наследственными амилоидозами сами по себе.
положительный
Сцинтиграфическое сканирование сывороточного амилоида P (SAP):
В последние годы в клинической практике начали применять метод сцинтиграфии с меченным йодом сывороточным P-компонентом (SAP) для оценки распределения амилоида в организме.
поглощение на участках отложения амилоида
Общий анализ крови:
Анемия наблюдается в основном у пациентов с почечной недостаточностью или при кровотечениях из ЖКТ.
Тромбоцитемия связана с вовлечением в процесс печени и при гиперспленизме.
как правило, нормальное
Биохимический анализ крови (печеночные и почечные пробы, показатели метаболического статуса):
Амилоидоз печени характеризуется повышением уровня щелочной фосфатазы.
У большинства пациентов на ранней стадии амилоидоза почек сохранен клиренс креатинина, но могут наблюдаться значительные степени гипоальбуминемии из — за потери белка с мочой (нефротический синдром).
Низкий уровень альбумина; повышение щелочной фосфатазы
Суточная протеинурия (сбор мочи за 24 часа):
Экскреция альбумина > 1 г/сутки у больных с амилоидозом указывает на поражение почек (амилоидоз почек).
При уровне протеинурии > 3 г / сутки развивается нефротический синдром.
повышенный белок в моче
Уровень сывороточного тропонина:
Чувствительный тест для определения повреждения миокарда.
Пациенты с выявляемым уровнем тропонина имеют худший прогноз, чем те, у кого он отсутствует (12).
повышенный
B-тип натрийуретического пептида:
Чувствительное диагностическое исследование на наличие растяжения миокарда и ХСН. Было показано, что имеет важное прогностическое значение в установлении амилоидоза сердца (13).
При уровне B-типа натрийуретического пептида
> 300 нг / л (> 300 пг / мл) предполагается вовлечение миокарда амилоидом (10).
Пациенты с 170 нг / л (> 170 пг / мл).
повышенный
бета-2-микроглобулины:
Является предиктором выживаемости у больных с амилоидозом.
При уровне бета-2-микроглобулина > 2,7 мг / л прогноз неблагоприятный (14).
повышенный
ЭКГ:
Должна быть выполнена всем пациентам в рамках оценки вовлечения в процесс сердца.
нарушение проводимости сердца
Эхокардиограмма (ЭхоКГ):
Клинические признаки сердечной недостаточности у пациентов с амилоидозом сердца наблюдается от 22% до 34% (7). ЭхоКГ обнаруживает высокую частоту отложения амилоида у больных с минимальными симптомами (около 50% случаев AL имеется вовлечение сердца).
В последней стадии отмечается снижение фракции выброса.
диастолическая дисфункция, утолщение межжелудочковой перегородки, снижение фракции выброса
Эхо-допплерография с напряжением:
Показатель степени амилоидной инфильтрации в миокарде.
Обладает высокой чувствительностью при обнаружении аномалий, когда нет артериальной гипертензии или клапанной болезни сердца.
Растяжение миокарда определяется, как процентное изменение длины волокна миокарда на единицу длины, а скорость зависит от длительности растяжения (15-16).
Уменьшение продольного сокращения и растяжение миокарда; ограничение наполнения желудочков камер
МРТ сердца:
Магнитно — резонансная релаксометрия улучшает надежность диагностики МРТ и помогает отличить сердечный амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии.
значительно повышенные времена релаксации T1 и T2 по сравнению с возрастной контрольной группой

Дифференциальная диагностика амилоидоза почек

Состояние Дифференцируемые признаки / симптомы Дифференцируемые тесты
Гипертрофическая кардиомиопатия Клинически трудно отличить ГКМ от амилоидоза сердца. · ЭхоКГ явяется диагностическим критерием для ГКМ, где выявляется асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки;
· используемая для исключения признаков амилоидоза эхо допплерография с напряжением не указывает на типичные рестриктивные изменения наполнения, выявляемые при амилоидозе;
· МРТ позволяет различить 2 синдрома
Мембранозная гломерулопатия Клинически одинаковые проявления у пациентов с нефротическим синдромом. · почечная биопсия не окрашивается Конго красным.
Моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) -ассоциированная нейропатия У пациентов не бывает значительной степени протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии. · биопсия икроножного нерва не окрашивается Конго красным.
Множественная миелома Боль в костях, симптомы анемии и почечной недостаточности. · обычные рентгеновские снимки показывают литические повреждения кости, компрессионные переломы, диффузный остеопороз;
· низкий Hb;
· почечная недостаточность.
Нефротический синдром Суточная протеинурия более 3,5 г/сут, отеки, гипоальбуминемия, дислипидемия · смотрите КП «Нефротический синдром»

Получить консультацию по медтуризму

Альбумин человека (Albumin human)
Анакинра (Anakinra)
Аторвастатин (Atorvastatin)
Бортезомиб (Bortezomib)
Валсартан (Valsartan)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидрохлоротиазид (Hydrochlorothiazide)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Дифлунизал (Diflunisal)
Индапамид (Indapamide)
Инфликсимаб (Infliximab)
Канакинумаб (Canakinumab)
Кандесартан (Candesartan)
Колхицин (Colchicine)
Леналидомид (Lenalidomide)
Лизиноприл (Lisinopril)
Лозартан (Losartan)
Мелфалан (Melphalan)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Периндоприл (Perindopril)
Рамиприл (Ramipril)
Рилонацепт (Rilonacept)
Розувастатин (Rosuvastatin)
Симвастатин (Simvastatin)
Спиронолактон (Spironolactone)
Талидомид (Thalidomide)
Торасемид (Torasemide)
Фозиноприл (Fosinopril)
Фуросемид (Furosemide)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Этанерцепт (Etanercept)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения: при подозрении диагноза амилоидоз почек, пациента необходимо направить на консультацию нефролога для дальнейшего лечения на стационарном уровне.

Немедикаментозное лечение: нет.

Медикаментозное лечение: нет.

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
· консультация нефролога – для постановки диагноза;
· консультация профильных специалистов при наличии сопутствующей патологии.

Профилактические мероприятия:
Первичная профилактика
· первичный амилоидоз почек – профилактических мероприятий нет;
· развитие вторичного амилоидоза из хронического воспалительного состояния непосредственно связано с неконтролируемым воспалением и синтезом сывороточного амилоидного белка печенью. Лечение основного состояния с подавлением воспаления снижает последующий риск вторичного амилоидоза;
· у больных с известными моноклональными гаммапатиями неясного генеза существует риск развития амилоидоза, и рекомендуется мониторинг пациентов для предупреждения развития протеинурии, невропатии, гепатомегалии, или сердечной недостаточности [47].

Вторичная профилактика
Рекомендуется регулярное клиническое обследование пациентов с множественной миеломой и моноклональной гаммапатией. А также рекомендуется ежегодное повторное тестирование электрофореза белков сыворотки.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· оценка состояния с физикальным обследованием (измерение АД, ЧСС, аускультация).

Медикаментозное лечение: при наличии сопутствующей патологии, смотрите клинический протокол по соответствующим нозологиям.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Лечение амилоидоза заключается в снижении образования патологического белка и защита органов от его воздействия. При АА-амилоидозе применяются противовоспалительные мероприятия с использованием хирургических методов. При вторичном амилоидозе проводится лечение основного заболевания. При AL амилоидозе проводится подавление клона плазматических клеток, синтезирующий иммуноглобулин легкой цепи. Остановка отложения иммуноглобулинов легкой цепи позволяет организму растворить и вывести излишек амилоида, что предотвращает дальнейшее отложение амилоида. Пациентам с амилоидозом, у которых проводилась биопсия, имеющие висцеральный синдром (то есть, амилоид в сердце, печени, почках, нервах, легком, или кишечнике) рекомендуется трансплантация стволовых клеток/химиотерапии, которое выполняется в специализированном центре для лечения амилоидоза.

Читайте также:  Амилоидоз сердца при болезни бехтерева

Немедикаментозное лечение:
· режим III: постельный при тяжелом состоянии пациента и наличии осложнений, дозированная физическая активность, здоровый образ жизни, отказ от курения и от приема алкоголя;
· Диета: №7. Сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2г/кг), калораж по возрасту, при наличии отеков и АГ – ограничение употребления натрия хлорид (поваренной соли) 51 мкмоль / л (>3 мг/дл);
· эхо фракция выброса 0,1 мкг/л (>0,1 нг/мл).
NB! Стандартным условием для трансплантации является однократное введение мелфалана*. Это, как правило, дается с учетом риска в дозах от 140 мг/м 2 для пациентов промежуточного риска, до 200 мг/м 2 для пациентов с низким уровнем риска. Сбор стволовых клеток предполагает использование только факторов роста. Минимальный сбор стволовых клеток должно быть 3х10 6 CD34 клеток на кг веса пациента.

NB! Пациенты могут также получить индукционную терапию бортезомибом плюс дексаметазона перед ТСК [18].

При неполном ответе на ТСК
Химиотерапия после ТСК
Пациентам, которые не достигают нормализацию уровней свободной легкой цепи иммуноглобулина, рекомендуется сочетание мелфалана* и дексаметазона/ циклофосфамида, дексаметазона и талидомида*. Циклы повторяются ежемесячно на срок до 1 года.
Показания для корректирования доза режима ЦДТ:
· возраст >70 лет;
· сердечная недостаточность выше, чем NYHA II;
· со значительной перегрузкой жидкостью организма.
NB! Пациенты после ТСК с частичной чувствительностью начинают полностью отвечать в следствие адъювантной терапии талидомидом* и дексаметазоном [19]. талидомид* довольно токсичен для чувствительных пациентов, и толерантность не образуется у пациентов на предложенную дозу 200 мг/сут, которая обычно используется у пациентов с множественной миеломой. Больные с амилоидозом обычно не переносят дозы талидомида* >50 мг/сут. Талидомид* вызывает значительные неврологические симптомы, запор, кожная сыпь, и сонливость. Терапия обычно не превышает одного года.
Основным комбинациями лекарственным препаратом являются мелфалан* с дексаметазоном/циклофосфамид + дексаметазон + талидомид*.

При неэффективности ТСК, дополнительно рекомендуется проведение химиотерапии:
· мелфалан* и дексаметазон назначается от 6 до 12 месяцев/бортезомиб и дексаметазон назначается с чередованием в одну неделю бортезомиб, а в следующую неделю дексаметазон, в течение до 45 недель/монотерапия бортезомибом.
· при неэффективности предыдущего лечения бортезомибом, можно рассматривать терапию леналидомида с дексаметазоном [20].
Основным комбинациями лекарственных препаратом являются мелфалан* с Дексаметазоном/Бортезомиб с Дексаметазоном/монотерапия с Бортезомибом Альтернативным комбинациям лекарственных препаратов являются Леналидомид с Дексаметазоном.

AL амилоидоз не подлежащие ТСК.
Впервые диагностированные.
Химиотерапия:
· сочетание мелфалана* с дексаметазоном является основным вариантом для терапии (УД-B) [33].;
· к дополнительным препаратам относятся циклофосфамид, дексаметазон и талидомид* (УД-C) /леналидомид с дексаметазоном (УД-В) [34];
· монотерапию дексаметазоном можно назначать пациентам, которые чувствительны к терапии мелфаланом* [21] (УД-В).

Показания для ТСК:
· возраст

Препараты Разовая доза Кратность введения
Мелфалан* 140-200мг/м 2 Однократно
Бортезомид 1.3 мг/м 2 2 раза в неделю по схеме
Дексаметазон 40 мг/сут 1 раз в день внутрь или в/в по схеме
Циклофосфамид 10 мг/кг 1 день в/в
Талидомид* 200 мг/сут 1 раз в день желательно перед сном и не менее 1 часа после еды
Леналидомид 25 мг/сут 1 раз в день по схеме
Препараты Разовая доза Кратность введения
Инфликсимаб 3-10 мг/сут 1 раз в сутки в/в по схеме
Этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю п/к
Анакинра* 100 мг 1 раз в день п/к
Цанакинумаб 150-300 мг 1 раз в 4 недели п/к по схеме
Рилонацепт* 320 мг/сут По 160 мг п/к на разные участки
Препараты Разовая доза Кратность введения
Колхицин* 0,5- 0,6 мг 2 раза в сутки
Дифлунизал* 250-500 мг Внутрь 2 раза в день

Перечень основных и дополнительных лекарственных средств:

Перечень основных лекарственных средств:
· анакинра*;
· бортезомид;
· дексаметазон;
· дифлунизал*;
· инфликсимаб;
· колхицин*;
· леналидомид;
· мелфалан*;
· рилонацепт*;
· талидомид*;
· цанакинумаб;
· циклофосфамид;
· этанерцепт.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Нефропротективная терапия – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
Препараты Разовая доза Кратность введения
Лизиноприл
Рамиприл
Фозиноприл
Периндоприл
5 – 10 мг
5 – 10 мг
5 – 10 мг
2,5 – 5 мг
1- 2 раза
1- 2 раза
1- 2 раза
1- 2 раза
Нефропротективная терапия – блокаторы ренин-ангиотензина II
Лозартан
Валсартан
Кандесартан
50-100 мг
80-160 мг
8 – 16 мг
1-2 раза
1-2 раза
1-2 раза
Диуретики
Петлевые:
фуросемид
торасемид
Тиазидоподобные: гипотиазид
индапамид
Антагонисты альдостерона
спиронолактон
1-3мг/кг/сут
5-10 мг

1 раз
1 раз
1 раз

Антикоагулянты Гепарин натрия Надропарин кальция Эноксапарин натрия 2500-5000 МЕ
1000-5000 МЕ
1000-5000 МЕ 1-2 раза в день
1-2 раза в день
1-2 раза в день Статины Розувастатин
Симвастатин
Аторвастатин 10-20 мг
10-20 мг
10-20 мг 1 раз в день
1 раз в день
1 раз в день Заменители плазмы и других компонентов крови Альбумин 10 % 200 мл, 20% 100 мл по потребности

NB! *применение препарата после регистрации в РК

Хирургическое вмешательство:
Трансплантация донорской почки.
Показания:
· развитие ХПН;
· ХГН.
Секвестрэктомия
показания:
· остеомиелит,
Удаление доли лёгкого
показания:
· бронхоэктатический болезнь.

Трансплантация стволовых клеток
Показания для ТСК[17]:
· младше 70 лет;
· с минимальной сердечной недостаточностью (класс

Показания для плановой госпитализации:
· верификация диагноза амилоидоз почек;
· наличие нефротического синдрома.

Показания для экстренной госпитализации:
· анасарка (диффузная отечность мягких тканей с преимущественной локализацией в нижней половине туловища);
· олигоанурия (резкое уменьшение количества мочи, выделяемой почками).

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
    1. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amylo >

    Сокращения, используемые в протоколе

    АВФ артериовенозная фистула
    АГ артериальная гипертензия
    АД артериальное давление
    БКК блокаторы кальциевых каналов
    БРА блокаторы рецепторов ангиотензина
    БРВ безрецидивную выживаемость
    В/в внутривенное введение
    ГКМ Гипертрофическая кардиомиопатия
    ДБП диабетическая болезнь почек
    ДН диабетическая нефропатия
    ЖКТ желудочно-кишечный тракт
    ЗПТ заместительная почечная терапия
    иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
    КП клинический протокол
    МГНГ Моноклональная гаммапатия неясного генеза
    МЕ международная единица
    МКБ Международная классификация болезней
    мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
    МРТ – магнитно-резонансная томография
    НС нефротический синдром
    общую выживаемость
    ОПП острое почечное повреждение
    п/к подкожно
    СКФ скорость клубочковой фильтрации
    ТСК трансплантации стволовых клеток
    УД уровень достоверности
    УЗИ ультразвуковое исследование
    ХБП хроническая болезнь почек
    ХПН хроническая почечная недостаточность
    ХСН хроническая сердечная недостаточность
    ЧСС частота сердечной недостаточности
    ЦДT циклофосфамид, дексаметазон, талидомид
    ЭхоКГ эхокардиограмма
    Hb гемоглобин
    NYHA New York Heart Association MEFV – Mediterranean fever (средиземноморска лихорадка)
    SAP serum amyloid P component (Р компонент сывороточного амилоида)
    TTR transteritin (транстеритин)
    TNFR1 tumor necrosis factor receptor 1
    TNFRSF1A tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A

    Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
    1) Туганбекова Салтанат Кенесовна – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный медицинский центр», главный терапевт, главный внештатный нефролог МЗСР РК.
    2) Гайпов Абдужапар Эркинович – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, руководитель отдела экстракорпоарльной гемокоррекции АО ННМЦ, врач нефролог первой категории, генеральный секретарь РОО «Общество нефрологов, врачей диализа и трансплантологов».
    3) Туребеков Думан Кажибаевич – доктор медицинских наук, доцент, главный нефролог управления здравоохранения г. Астана, врач нефролог первой категории заведующий отделением нефрологии и терапии городской больницы №1 г. Астана.
    4) Худайбергенова Махира Сейдуалиевна – главный эксперт по клинической фармакологии АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии».

    Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

    Список рецензентов: Айнабекова Баян Алкеновна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней по интернатуре и резидентуре, АО «Медицинский университет Астана».

    источник

    Накопления амилоида могут быть локализованы в ткани или быть частью системного процесса. Прогрессивное накопление амилоида подрывает функции тканей и органов и проявляется клиническими осложнениями, дисфункцией тех органов, в которых он откладывается.

    Первичный амилоидоз (также называемый амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов или AL-амилоидоз):

      Этиология остается неизвестной; однако все виды связаны с дискразией клональной плазматической клетки, хотя в большинстве случаев этого недостаточно, чтобы квалифицироваться как множественная миелома. Различие обычно состоит в процентной доле плазмоцитов в костном мозге. У менее 0,5% пациентов амилоидоз развивается в множественную миелому в течение болезни Нет основополагающих генетических, экологических или профессиональных факторов риска, которые были бы определены для первичного амилоидоза.

    Не семейный вторичный амилоидоз (АА):

      Воспалительные полиартропатии составляют 60% случаев. Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит Хронические инфекции, такие как бронхоэктазы, подкожная инъекция запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит могут привести к вторичному амилоидозу Воспалительные заболевания кишечника, в частности болезнь Крона, могут привести к вторичному амилоидозу Болезнь Каслмэна является лимфопролиферативным расстройством, в котором вариант плазматической клетки может вызывать вторичный амилоидоз.

    Вторичный амилоидоз (AA) (синдром семейной перемежающей лихорадки):

      Семейная средиземноморская лихорадка Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей Синдром Маккла-Уэллса Гипер-IgD синдром.

    Вероятность развития вторичного амилоидоза в отсутствие одного из этих семейных или не семейных воспалительных заболеваний крайне мала. Риск развития его от хронических воспалительных артритов снижается в течение последних 2 десятилетий, по-видимому, из-за более эффективной терапии, которая подавляет основной хронический воспалительный артрит.

    Наследственные формы амилоидоза (AF):

      Мутации транстиретина, приводящие к прогрессирующей кардиомиопатии или прогрессирующей нейропатии, или их сочетанию Мутация фибриногена A альфа-цепи приводит к вовлечению почек Мутация аполипопротеина A Мутация лизоцима Лейкоцитарный хемотаксический фактор 2 (LECT2) — амилоидное накопление, вызывающее почечную болезнь.

    Необходимо проявлять осторожность, чтобы ошибочно не определить AF как AL из-за случайной моноклональной гаммопатии.

      У пациентов с AL продуцируются легкие цепи иммуноглобулина, которые от природы имеют предрасположенность к неправильному свертыванию из нативного альфа-спирального состояния в нерастворимую конфигурацию бета-складчатого листа. Развитие амилоидоза связано как с количеством продуцируемой легкой цепи, так и с качественной термодинамической тенденцией фрагментов легкой цепи иммуноглобулина к неправильному свертыванию в амилоидную конфигурацию. Значительные различия в использовании генов обнаружены в AL. У пациентов с клонами, полученными из использования гена линии 6aV лямбда VI, чаще доминируют проявления почечной недостаточности. Те, у кого клоны получены из генов лямбда 1c, 2a2 и 3r V, более склонны к сердечным и мультисистемным заболеваниям. Почка является основным органом-мишенью в AL. Моноклональная легкая цепь собирается и осаждается внеклеточно, что приводит к нарушению клубочковой базальной мембраны. Легкие цепи взаимодействуют с мезангиальными клетками, которые катаболизируют их на фрагменты, которые образуют амилоидные фибриллы. Сердечный амилоидоз напоминает идиопатическую рестриктивную кардиомиопатию, но функция длинной оси желудочка подавлена у всех пациентов с сердечным амилоидозом по сравнению с только 36% пациентов с идиопатической рестриктивной кардиомиопатией. У 2 расстройств есть отчетливые патофизиологические профили с ухудшением продольной функции, даже если заполнение левого желудочка нормальное. Амилоидоподобная инфильтрация сердца приводит также к нарушениям проводимости. Клинические признаки поражения сердца наблюдаются у 22-34% пациентов с AL. Смерть связана с сердечной причиной у более половины пациентов. Амилоидные отложения в vasa nervorum приводят к клиническим результатам, сходным с ишемической нейропатией, и приводят к смешанной аксональной демиелинизирующей картине. Кистевой туннельный синдром встречается у половины пациентов.

      Вторичный амилоидоз возникает в результате неправильной обработки сывороточного белка амилоида А (АА), который вместо того, чтобы быть разбитым на составляющие аминокислоты, не может быть разбит на фрагменты свыше 8,5 кДа, меченные амилоидным А белком. Этот белок является общим для всех форм амилоидоза, связанных с длительными инфекциями, среди которых бронхоэктаз (кистозный фиброз), остеомиелит, хронические микобактериальные инфекции, воспалительные заболевания кишечника, синдромы семейной перемежающейся лихорадки (например, семейная средиземноморская лихорадка, синдромы перемежающихся лихорадок, вызванных рецептором фактора некроза опухолей, синдром Макла–Уэльса, гипер-IgD синдром) и болезнь Кастлемана. Наиболее распространенными вовлеченными органами являются почки, желудочно-кишечный тракт и щитовидная железа. У пациентов, которые в течение длительного времени пережили внесемейный вторичный амилоидоз, могут развиться сердечного амилоидоза, но с частотой, значительно меньшей, чем для семейной формы и легких цепей. Наиболее распространенными поздними последствиями длительного развития амилоида АА являются диализ-зависимая почечная недостаточность.

    3. Наследственный амилоидоз (AF)

      Большинство форм наследственного амилоидоза являются следствием неправильной установки унаследованной молекулы мутантного транстиретина (ТТР). Существуют и другие более редкие формы наследственного амилоидоза из-за мутаций аполипопротеина А1, аполипопротеина А2, фибриногена и лизоцима. Это обычно представляет собой либо семейную кардиомиопатию, либо семейную периферическую и вегетативную нейропатию.

    4. Старческий амилоидоз (SSA)

      Существует форма амилоидоза, связанная с не мутировавшим (родным) TTR. Это происходит у пожилых людей и называется старческим системным амилоидозом; он ранее был известен как старческий сердечный амилоидоз. Накопление происходит исключительно в сердце.
      Локализованный Соматическая
        Производный легких цепей иммуноглобулинов (первичный системный амилоидоз или AL) Производный от амилоидного белка А (AA или вторичный амилоидоз)

      Синдромы семейной перемежающейся лихорадки

        Семейная средиземноморская лихорадка Синдромы перемежающей лихорадки, ассоциированные с рецепторами к фактору некроза опухолей Синдром Маккла-Уэллса Гипер-IgD синдром

      Наследственные формы амилоидоза (AF)

        Амилоидоз, вызванный транстиретином (TTR)
          Нейропатия Кардиомиопатия

        Фибриногеновый амилоидоз Аполипопротеиновый амилоидоз Гелсолиновый амилоидоз Лизоцимовый амилоидоз

      Старческий системный амилоидоз (SSA) Диализный амилоидоз (А бета 2М).

    У пациентов с амилоидозом часто присутствуют клинический синдром пораженного органа, такие как нефротический синдром, кардиомиопатия, вегетативная дисфункция или атипичная множественная миелома.

    Важно дифференцировать первичный от вторичного и семейного амилоидоза. Только первичный амилоидоз (AL) имеет моноклональный иммуноглобулин в сыворотке или моче и ненормальное соотношение свободных легких цепей, хотя аналогичную картину можно наблюдать у пациентов со вторичным или семейным амилоидозом, у которых имеется совпадающая моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS).

    Вторичный амилоидоз (АА) следует подозревать у пациента с хроническим воспалительным синдромом, таким как воспалительная полиартропатия, бронхоэктазы, остеомиелит или рецидивирующая лихорадочная болезнь (особенно, если присутствует семейная история).

    Потеря веса, парэстезии, одышка и усталость — наиболее распространенные симптомы, связанные с амилоидозом, и являются общими для всех системных форм. Однако, эти жалобы неспецифичны.

    Потеря веса более чем на 9 кг — частое явление и указывает на амилоидоз, если он связан с отеком или невропатией.

    Усталость и одышка при нагрузке, которая обычно вызвана ранней сердечной недостаточностью, обычно не связаны с открытой сердечной недостаточностью и могут быть неправильно диагностированы как связанные со стрессом или функциональные. Обследование сердца на коронарный атеросклероз — нормальная практика.

    Головокружение может быть следствием нефротического синдрома (гипоальбуминемия и внутрисосудистое сокращение объема) или сердечного амилоидоза (низкий сердечный выброс, несмотря на нормальную фракцию выброса на эхо). Ортостатическая гипотензия с обмороком может возникнуть, если присутствует вегетативная нейропатия.

    Пациенты могут иметь хромоту челюсти, хромоту икр и конечностей, и, реже, стенокардию, если есть вовлечение коронарных артериол.

    Симметричная дистальная дизестезия указывает на периферическую нейропатию и характерна для AL. У половины пациентов с периферической нейропатией будет связанный синдром кистевого туннеля, который характеризуется покалыванием, затрагивающим от первых до четвертых пальцев обеих рук.

    Стеаторея типична для поражения кишечника. Может присутствовать сильное фекальное недержание, чередующееся с 3-4 днями запоров. Когда задействован верхний отдел желудочно-кишечного тракта, возникают тошнота, рвота и постпрандиальные судороги (так называемые псевдообструктивные симптомы).

    Обычно находки в ходе осмотра включают отек нижних конечностей и повышенное яремное венозное давление.

    Многие результаты физикального осмотра при амилоидозе являются специфическими и диагностическими, но присутствуют только у 15% пациентов:

      Амилоидная пурпура присутствует примерно у 1 из 6 пациентов с АЛ. Обычно она периорбитальная, но может появляться где угодно выше линии сосков Петехии век распространены, но их легко упустить, если глаза пациента не закрыты Макроглоссия специфична для амилоидоза. Она наблюдается примерно у 10% пациентов, но ее легко упускают из виду, поскольку наиболее распространенным проявлением являются зубные отпечатки на нижней стороне языка. Макроглоссия присутствует только при AL и является диагностической Расширение подчелюстных слюнных желез может быть неверно истолковано как лимфаденопатия. Это типично только для AL. Причастность слюнной железы приводит к сикка-синдрому. Этим пациентам часто ошибочно диагностируется синдром Шегрена Пальпируемая гепатомегалия более чем на 5 см ниже правого реберного края наблюдается у 10% пациентов, а спленомегалия обычно имеет умеренную степень. Увеличение печени редко наблюдается при семейном амилоидозе, наиболее распространено при AL, и хотя печень обычно гистологически участвует в АА, ощутимая гепатомегалия является необычной для таких случаев Хоть встречается редко, но симптом наплечника из-за периартикулярной инфильтрации амилоидом и псевдогипертрофией специфичен для AL Пациенты могут проявлять диффузную мышечную слабость. Амилоидная миопатия может возникать при гипертрофии мышц вследствие внеклеточной амилоидной инфильтрации в мышце или может возникать при мышечной атрофии вследствие окклюзии сосудов, приводящей к ишемии мышц и хромоте Амилоидная периферическая нейропатия никогда не наблюдается при АА, наблюдается у 15% пациентов с АЛ и наблюдается у очень высокой доли пациентов с семейным амилоидозом. Симптом Тинеля (постукивая по запястному нерву на запястье, приводит к покалыванию в большом, указательном и среднем пальцах), и маневр Фалена (удерживание ладоней рук в принудительном сгибании в течение одной минуты приводит к покалыванию большого, указательного и среднего пальцев) выполняются для проверки вовлечения кистевого туннельного синдрома, если пациент жалуется на парестезию в руках.

    Если клинически подозревается амилоидоз, следует провести иммунофиксацию сыворотки и мочи и анализ свободного иммуноглобулина легкой цепи, которые должны быть начальными.

    Моноклональная сыворотка или белок мочи, или аномалия иммуноглобулина легкой цепи проявляются у большинства пациентов с AL и, если они положительны, нужно провести биопсию, чтобы гистологически подтвердить диагноз. Электрофорез сыворотки неадекватен, так как высокая распространенность протеинемии Bence-Jones не приводит к моноклональному всплеску при сывороточном электрофорезе.

    Если результаты исследований по выявлению белка моноклонального иммуноглобулина либо иммуноглобулина свободной легкой цепи неоднозначны, необходимо провести генное тестирование для исключения семейного фибриногенового и транстиретинового (TTР) амилоидоза и тщательный осмотр для исключения причин, приводящих к возникновению вторичного амилоидоза. Прямое секвенирование амилоидных отложений методом массспектрометрии является наиболее прямым методом идентификации типа амилоидоза.

    Важное значение имеет верификация амилоидных отложений с помощью биопсии. Рекомендуется использовать как подкожный жировой аспират, так и биопсию костного мозга, которые покажут накопление амилоида у 85% пациентов. Другие ткани, которые могут быть легко биопсированы, включают губы, прямую кишку, теменную артерию или кожу. Если эти исследования являются отрицательными, следует провести биопсию пораженного органа (сердца, печени, почек или нервов).

    Для диагностики требуется зеленое двойное лучепреломление при окрашивании образца красным Конго. Наличие зеленого двойного лучепреломления после окрашивания красным Конго присутствует при всех формах амилоидоза, системных и локализованных. Для дифференциальной диагностике различных форм системного амилоидоза можно применять иммуногистохимические исследования амилоидных отложений. Обычно применяют коммерчески доступные антисыворотки к иммуноглобулину легких цепей, АА и ТТР, но они могут иметь как недостаточную специфичность, так и чувствительность. Во многих случаях для определения основного типа амилоида необходимо проведение масс-спектрометрии, а также иммуно-электронной микроскопии. Электронная микроскопия ограничена образцами биопсии почек для выяснения фибриллярной природы амилоида, но не используется как часть рутинной клинической практики для другого биопсийного материала. Масс-спектрометрия сейчас является золотым стандартом для типирования амилоида.

    Все пациенты должны иметь общий анализ крови, уровень щелочной фосфатазы в сыворотке, сывороточный альбумин, креатинин сыворотки и количественную оценку уровня белка в моче в 24-часовом образце.

    Для всех пациентов требуется ЭКГ для выявления нарушений проводимости.

    Изображения неспецифичны и обычно не помогают в диагностике. Однако важно оценить повреждение конечных органов, и определить прогноз. Сцинтиграфическое исследование сывороточного амилоида Р (SAP), когда оно доступно, полезно для контроля эффекта и результатов после терапии.

    Эхо является необходимой частью оценки всех пациентов с доказанным амилоидозом для выявления 50% пациентов с сердечной патологией. Было доказано, что тканевой допплер и визуализация растяжения миокарда очень чувствительны для оценки дисфункции миокарда при рестриктивной кардиомиопатии.

    МРТ сердца может быть полезно, если эхо неспособно дифференцировать амилоидоз от гипертрофической кардиомиопатии.

    Анализы на сывороточный тропонин, натрийуретический пептид B-типа и бета-2-микроглобулин должны выполняться у всех пациентов, поскольку они обеспечивают прогностическую информацию.

    Рекомендации по диагностике и обследованию, необходимые для первичного амилоидоза (AL), подчеркивают, что множественные биопсии не требуются. Оценка степени участия и дисфункции органов должна проводиться по неинвазивным критериям.

      Амилоидоз следует подозревать у больных с:
        Недиабетическим нефротическим синдромом Неишемической кардиомиопатией при эхокардиограмме с гипертрофией Гепатомегалией или повышением щелочной фосфатазы без аномалий визуализации Периферической нейропатией с MGUS или C > Атипичной миеломой с моноклональными легкими цепями и умеренным плазмоцитозом костного мозга

      Пациенты, подозреваемые в наличии амилоидоза, должны подвергаться скринингу с помощью электрофореза и иммунофиксации сыворотки и мочи и анализу легких цепей без сыворотки. Если они отрицательны, врач должен узнать о возможности семейного или локализованного амилоидоза. Пациентам с моноклональным иммуноглобулином необходимо проводить биопсию; сначала следует брать образцы жира и костного мозга. Образцы с положительным результатом биопсии необходимо проверять методом масс-спектрометрии для подтверждения типа белка. Прогноз необходимо оценивать во время проведения эхокардиографии, в том числе допплерографии и деформационной эхокардиографии, а также необходимо оценивать уровни сывороточного тропонина и N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Всем пациентам необходимо проводить измерение иммуноглобулина свободных легких цепей. Пациента следует направлять на анти-плазмоцитарную терапию.

      Моноклональная гаммапатия неопределенного значения Воспалительная полиартропатия
        Наиболее распространенная основная причина AA амилоидоза. Состояния включают ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит.

      Хронические инфекции

        Риск AA амилоидоза. Включает бронхоэктазы, подкожную инъекцию запрещенных препаратов, пролежни, хронические ИМП и остеомиелит

      Воспалительное заболевание кишечника

        Риск AA амилоидоза. В частности, болезнь Крона.

      Синдромы семейной перемежающей лихорадки

        Наиболее распространенными причинами являются семейная средиземноморская лихорадка и синдромы перемежающей лихорадки, рецептор-ассоциированные с фактором некроза опухолей, приводящие к амилоидозу АА. Редкие причины — синдром Маккл-Уэллса и гипер-IgD-синдром.
    Заболевание Дифференциальные признаки/симптомы Дифференциальные обследования
      Гипертрофическая кардиомиопатия (ГИК)
      Клинически трудно отличить ГИК от амилоидоза
      Эхо соответствует диагностическим критериям для ГИК, таким как асимметричная гипертрофия перегородки. Допплеровское эхо с деформацией, чтобы исключить признаки амилоидоза, не показывает типичных рестриктивных изменений наполнения, наблюдаемых при амилоидозе. МРТ может помочь различить 2 синдрома.
      Мембранная гломерулопатия
      Клинически подобные проявления у пациентов с нефротическим синдромом.
      Биопсия почек не окрашивается в Конго красный.
      Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) — связанная нейропатия
      У пациентов нет значительной протеинурии, гепатомегалии или кардиомиопатии.
    Биопсия нерва не окрашивается Конго красным .
      Множественная миелома
      Боли в костях и симптомы анемии, а также почечной недостаточности.
      Простой рентген показывает литические поражения костей, компрессионные переломы, диффузный остеопороз. Низкий гемоглобин Почечная недостаточность.

    Лечение амилоидоза зависит от его типа.

    Целью лечения AL является подавление клона плазматических клеток, ответственного за синтез легких цепей иммуноглобулина. Прерывание отложения легких цепей позволяет организму растворять и устранять амилоидное накопление. Это предотвращает дальнейшее осаждение амилоида, которое приводит к прогрессирующей органной недостаточности.

    Все пациенты с амилоидозом, подтвержденным биопсией, у которых развился висцеральный синдром (вовлечены сердце, печень, почки, нервы, легкие или кишечник), являются кандидатами на проведение терапии с трансплантацией стволовых клеток или химиотерапии. Это необходимо проводить в специализированном центре по лечению амилоидоза.

    Пациенты, которые считаются кандидатами на SCT, обычно

      В возрасте Имеют минимальную сердечную недостаточность (класс по NYHA Имеют креатинин плазмы ≤177 мкмоль/л (≤2 мг/дл) и Поражено Химиотерапия AL

    Пациентов, которые не подходят как кандидаты на SCT, следует рассматривать как кандидатов для химиотерапии.

    Комбинации химиотерапии включают мелфалан и дексаметазон, или CDT. Анализ легких цепей иммуноглобулина используется для оценки реакции на лечение и определения продолжительности терапии (обычно от 6 до 12 месяцев).

    1. Пациенты с недавно установленным диагнозом

      Мелфалан и дексаметазон для пациентов, не являющихся кандидатами на SCT, эффективны в лечении долгосрочных ремиссий AL и рассматриваются как терапия первой линии. Комбинированная терапия CDT дает гематологический ответ 74% (21% полный, 53% частичный). Сообщалось также, что сочетание леналидомида с дексаметазоном является эффективным при лечении AL. Дексаметазон как единственный агент можно рассматривать для пациентов, считающихся слишком слабыми для исследуемой терапии, которая включает мелфалан, но показатели ответа у них ниже. Комбинация мелфалана, дексаметазона и леналидомида показала, что общая выживаемость в течение двух лет составила 80,8%, а выживаемость без событий составляет 53,8%. Полный гематологический ответ был достигнут у 42% пациентов, получавших дозу 15 мг леналидомида в сутки в сочетании. Бортезомиб обладает высокой активностью при амилоидозе с частотой от 54% до 71%, с очень быстрым средним временем ответа.

      Если есть неполный ответ на первый курс химиотерапии, возможно рассмотрение терапии бортезомибом или зачисление в клиническое испытание. Если предыдущее лечение с бортезомибом не удавалось, можно рассмотреть применение леналидомида и дексаметазона.

      Повторите курсы мелфалана и дексаметазона, CDT, леналидомида с дексаметазоном или бортезомиба с дексаметазоном.

    Лечение обычно предполагает контроль над системным воспалительным процессом. Когда амилоид обусловлен локализованной болезнью Каслмана, резекция опухоли дает эффект.

    Доказано, что колхицин является эффективным в снижении частоты и продолжительности обострений заболевания (в том числе боли в брюшной полости, отека суставов, лихорадки) и предотвращает развитие АА у пациентов с семейным анамнезом средиземноморской лихорадки.

    Пересадка печени является наиболее признанным методом лечения наследственного транстиретинового (ТТР) амилоидоза. Среди пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией после пересадки печени наблюдалась длительная регрессия в отложении амилоидов.

    Лекарственными средствами, доступными для лечения пациентов с TTР-амилоидозом, являются:

      Патисиран, малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siRNA), которая ингибирует продуцирование транстиретина (TTР) в печени. Вводится внутривенно в сочетании с кортикостероидами. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией патисиран снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо. Инотерсен является лекарственным препаратом на основе антисмыслового олигонуклеотида, который ингибирует продуцирование TTР в печени. Вводят подкожно. Во время проведения 15-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией инотерсен снижает неврологический дефицит и повышает качество жизни по сравнению с плацебо. В случае приема инотерсена может возникать тромбоцитопения тяжелой степени и гломерулонефрит; следовательно, перед началом лечения необходимо измерять количество тромбоцитов и почечную функцию. Поскольку есть сообщения о том, что инотерсен вызывает нарушения работы печени, перед началом лечения необходимо также измерять уровень ферментов печени. Этот препарат противопоказан: пациентам с уровнем тромбоцитов Тафамидис является стабилизатором транстиретина (TTР), который предотвращает неправильное свертывание TTР и снижает интенсивность формирования амилоидов. Во время проведения 18-месячного рандомизированного контролируемого исследования было выявлено, что у пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности по сравнению с плацебо. Однако данный препарат не уменьшает количество неврологических нарушений или не улучшает качества жизни (первоначальные конечные точки). Обнаружено, что при раннем начале применения тафамидис замедляет прогрессирование неврологической инвалидности сроком до 6 лет у пациентов с TTР-амилоидозом с полинейропатией. В 30-месячном рандомизированном контролируемом исследовании относительно лечения пациентов с TTР-амилоидозом и кардиомиопатией тафамидис показал снижение смертности по всем причинам и уровня госпитализации по причине нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы приблизительно на 30% по сравнению с плацебо. Тафамидис одобрен в Европе для лечения полинейропатии 1-й стадии у взрослых с TTР-амилоидозом Дифлунисал является нестероидным противовоспалительным препаратом, который показал эффективность в стабилизации TTР тетрамера и предотвращении формирования амилоидов in vitro. Во время проведения одного рандомизированного контролируемого исследования дифлунисал, применяемый в течение 2-х лет, показал снижение скорости прогрессирования неврологических нарушений и сохранение качества жизни пациентов с TTР-амилоидозом и полинейропатией по сравнению с плацебо. Дифлунисал не одобрен для применения при TTР-амилоидозе, но применяется в этих целях не по утвержденным показаниям.

    источник