Меню Рубрики

Макроскопическая диагностика амилоидоза

Патологическая анатомия
Конспект лекций. Минск: Международный государственный экологический университет имени А. Д. Сахарова, 2009.

Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — это стромально-сосудистый диспротеиноз, который сопровождается глубоким нарушением белкового обмена и появлением аномального фибриллярного ультраструктурно, но гомогенного светооптически белка с отложением его в межуточной ткани и стенках сосудов.

Этот диспротеиноз был впервые описан венским патологом К.Рокитанским в 1844 под названием “сальная болезнь”, поскольку своеобразные изменения паренхиматозных органов при этой патологии, помимо резкого уплотнения, сопровождались приобретением восковидного, сального вида. Спустя несколько лет, выдающийся немецкий патолог Р.Вирхов обратил внимание на то, что вещество, которое откладывается в органах, подобно крахмалу, под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Это вещество он назвал амилоидом, а “сальную болезнь” — амилоидозом. Белковая природа амилоида была установлена Кюне в 1865 году.

Амилоид в гистологических препаратах очень похож на гиалин и выглядит в световом микроскопе как бесструктурный, гомогенный, плотный, стекловидный, розового цвета белок.

Термином “амилоид” обозначают разнообразные фибриллярные белки, которые могут депонироваться в соединительной ткани при определенных патологических состояниях. Все типы амилоида имеют следующие физико-химические характеристики:

1) при нанесении йодидов на свежую ткань, содержащую амилоид, она окрашивается в коричневый цвет.
2) в гистологических препаратах амилоид может выглядеть следующим образом:

a) при окраске гематоксилином и эозином имеет гомогенно розовый цвет;
b) в поляризованном свете амилоид, окрашенный конго красным, обладает светло-зеленым двойным лучепреломлением;
с) при окраске метилвиолетом, йод грюн, конго рот амилоид демонстрирует метахромазию, окрашиваясь в кирпично-красный цвет (примечание: когда вещество окрашивается в цвет, который отличается от цвета красителя, то это называется метахромазией);
d) амилоид выявляется иммуногистохимически при помощи антител, специфичных для различных подтипов фибрилл;

3) при электронной микроскопии амилоид выявляется в виде неветвящихся фибрилл толщиной 7.5-10 нм;
4) при рентгендифракционном исследовании установлено, что амилоид представляет собой гофрированную бета-слоистую структуру. Это делает белок очень устойчивым к ферментативному расщеплению и способствует накоплению его в тканях.

Химическая структура белка амилоида весьма разнообразна (таблица 2). Однако, для практики их можно разделить на две группы:

A. Амилоид из иммуноглобулинов: В AL амилоиде белок составлен из фрагментов легких цепей молекул иммуноглобулинов. AL синтезируются неопластическими плазматическими клетками (миелома) и В-лимфоцитами (B-клеточные лимфомы). Легкие цепи амилоида похожи на свободные легкие цепи (белки Бенс-Джонса) или на фрагменты легких цепей, которые синтезируются неопластическими плазматическими клетками или B-лимфоцитами.

B. Амилоид другого происхождения: фибрилы которого составлены из:

1) сывороточного амилоид-ассоциированого белка (MМ — 18,000), который является белком острой фазы во время любого воспалительного процесса и производится печенью;
2) преальбумина
3) других пептидных фрагментов (АА-, АF-, AS-, AD- и др.)

Кроме того, все амилоиды содержат небольшие количества P-белка амилоида и, обычно, гепарансульфат.

Тип белка амилоида

Основной источник

Связанные заболевания

Локализация

Легкие цепи иммуноглобулинов

Первичный амилоидоз
Плазмоклеточная миелома
В-клеточная злокачественная лимфома

Язык, сердце, ЖКТ, печень, селезенка, почки

Сывороточный А протеин (a1-глобулин)

Сывороточный А протеин (a1-глобулин)

Хронические инфекции (туберкулез, лепра, бронхоэктатическая болезнь, хронический остеомиелит)
Болезнь Ходжкина
Воспалительные заболевания мочевого пузыря

Сывороточный А протеин (a1-глобулин)

Семейная средиземноморская лихорадка

Семейный амилоидоз (португальский, шведский и др.)

Периферические нервы, почки

Сердечный амилоидоз
Сенильный амилоидоз
Церебральная амилоидная ангиопатия

Сердце
Сердце, селезенка, поджелудочная железа
Сосуды мозга

Предшественники пептидных гормонов (например, кальцитонина)

Медуллярный рак щитовидной железы
Аденомы из клеток островкового аппарата поджелудочной железы

А4 пептид* или белок-предшественник бета амилоида

Нейрофибриллярные сплетения, бляшки и сосуды мозга (ангиопатия)

* А4 пептид- пептид, определяемый при болезни Альцгеймера (МВ 4000), возникающий из предшественника с МВ 40000, который определяется в крови и цереброспинальной жидкости (кодируется в 21 хромосоме)

Клиническая классификация амилоидоза основана на типе белка и типе ткани, в которой он накапливается, распространенности и возможной причине его возникновения.

1. Первичный системный амилоидоз с преимущественным накоплением амилоида в сердце, желудочно-кишечном тракте, языке, коже и нервах. Эта локализация отмечается при первичном амилоидозе и при новообразованиях из B-лимфоцитов (плазмоклеточная миелома и B-клеточные злокачественные лимфомы). Более чем у 90% пациентов с первичным амилоидозом (в этих случаях накапливается амилоид AL) в качестве основного заболевания обнаруживается плазмоклеточный неопластический процесс с продукцией моноклональных иммуноглобулинов. В вышеперечисленных органах амилоид накапливается и при ревматоидном артрите, однако он имеет не иммуноглобулиновое происхождение (АА амилоид).

2. Вторичный амилоидоз с преимущественным накоплением амилоида в печени, селезенке, почках, кишечнике, надпочечниках. Он возникает при хронических воспалительных заболеваниях, таких как туберкулез, сифилис, лепра, хронические нагноительные процессы (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, хронический пиелонефрит). Белок амилоида (АА) возникает из a1-глобулина плазмы крови.

B. Ограниченный (местный) амилоидоз: ограниченный амилоидоз может иметь узловую, опухолеподобную форму. Он встречается редко и наблюдается в языке, мочевом пузыре, легких и коже. Накопление амилоида обычно связано с небольшими новообразованиями из плазматических клеток. При болезни Альцгеймера, скопления амилоида особого типа определяются во внеклеточном веществе мозга (в виде бляшек).

C. Амилоид в новообразованиях: амилоид накапливается в строме большого количества эндокринных новообразований, например, медуллярного рака щитовидной железы. При этом тип белка амилоида — AE, который обычно образуется из молекул предшественников определенных пептидных гормонов (например, кальцитонина).

D. Семейный врожденный амилоидоз: семейный амилоидоз был описан в небольшом количестве семей. Тип амилоида — AF или АА. Семейный амилоидоз классифицируется на нейропатический, нефропатический и сердечный, в зависимости от преобладания поражения той или иной системы.

E. Сенильный амилоидоз: небольшие количества амилоида (АS) часто обнаруживаются в сердце, поджелудочной железе и селезенке у пожилых людей. В последних стадиях сахарного диабета амилоидоз возникает в пораженных панкреатических островках. Предполагается, что это особый тип амилоида, составленного из полипептидов, синтезируемых островковыми клетками, которые имеют гормональную активность, воздействуя на утилизацию глюкозы в мышцах.

Амилоид продуцируется специальными клетками, называемыми амилоидобластами.

При различных формах амилоидоза роль амилоидобластов выполняют разные клетки. Предполагают, что мутации и появление клонов амилоидобластов связаны с длительной антигенной стимуляцией. При генерализованных формах амилоидоза — это главным образом макрофаги, плазматические и миеломные клетки (возможно, фибробласты, ретикулярные клетки и эндотелиоциты). При локализованных формах амилоидоза в этой роли выступают кератиноциты и клетки APUD-системы.

в интиме или адвентиции мелких кровеносных сосудов;
в интерстициальной ткани по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон;
—в базальной мембране эпителиальных структур.

Макро- и микроскопическая характеристика амилоидоза. Внешний вид органов при амилоидозе зависит от степени развития процесса. Если отложения амилоида небольшие, внешний вид органа изменяется мало и амилоидоз диагностируется лишь при микроскопическом исследовании. При выраженном амилоидозе органы увеличиваются в объеме, бледные, с сальным блеском (гепатоспленомегалия, кардиомегалия, утолщение периферических нервов, макроглоссия). Поврежденные ткани имеют более плотную консистенцию и сниженную эластичность по сравнению с нормальными тканями. Поэтому кровеносные сосуды, пораженные амилоидозом, не могут достаточно сокращаться и имеют тенденцию кровоточить при повреждении; вследствие этого диагностическая биопсия может сопровождаться кровотечением и/или кровоизлиянием. Признаками наиболее выраженного поражения ткани являются бледно-серый оттенок и своеобразный восковидный, или сальный, вид ее на разрезе.

В селезенке амилоид может откладываться как изолированно в лимфатических фолликулах, так и равномерно по всей пульпе. В первом случае амилоидно-измененные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид полупрозрачных зерен, напоминающих зерна саго (саговая селезенка). Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе (сальная селезенка). Саговая и сальная селезенка представляют последовательные стадии процесса.

В почках амилоид откладывается в стенках приносящих и выносящих артериол, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и «сальными». По мере нарастания процесса клубочки полностью замещаются амилоидом, разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит «сальной».

В кишечнике амилоид выпадает в строме ворсин слизистой оболочки, а также в стенках сосудов как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида встречается в корковом веществе по ходу сосудов и капилляров.

В сердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в волокнах и сосудах стромы, а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид.

В скелетных мышцах, как и в миокарде, амилоид выпадает по ходу межмышечной соединительной ткани, в стенках сосудов и в нервах. Периваскулярно и периневрально нередко образуются массивные отложения амилоидного вещества. Мышцы становятся плотными, полупрозрачными.

В легких отложения амилоида появляются сначала в стенках разветвлений легочных артерии и вены, а также в перибронхиальной соединительной ткани. Позже амилоид появляется в межальвеолярных перегородках.

В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках.

Амилоидоз кожи характеризуется диффузным отложением амилоида в сосочках кожи и ее ретикулярном слое, в стенках сосудов и базальных мембранах сальных и потовых желез, что сопровождается деструкцией эластических волокон, резкой атрофией эпидермиса и придатков кожи.

Амилоидоз поджелудочной железы имеет некоторое своеобразие. Помимо поражения артерий железы, встречается и амилоидоз островков, что наблюдается в глубокой старости.

Исход. Неблагоприятный, практически необратимый.

Функциональное значение определяется степенью развития амилоидоза. Выраженный амилоидоз ведет к дистрофии и атрофии паренхимы и склерозу стромы органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе чаще всего наблюдается хроническая почечная, реже — печеночная, сердечная, легочная, надпочечниковая, кишечная (синдром нарушенного всасывания) недостаточность.

источник

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ДИСТРОФИИ

Актуальность темы

Стромально-сосудистые (мезенхимальные) дистрофии — это структурные проявления нарушений обмена веществ в соединительной ткани, выявляемые в строме органов и стенках сосудов. Эти изменения развиваются в гистионе, образованном отрезком микроциркуляторного русла с окружающими его элементами соединительной ткани (основное вещество, волокнистые структуры, клетки). Эти структурные изменения могут развиваться либо в результате накопления в строме поступающих из крови и лимфы продуктов метаболизма путем её инфильтрации, либо вследствие дезорганизации основного вещества и волокон соединительной ткани, либо – извращенного синтеза.

В зависимости от вида нарушенного обмена стромально-сосудистые дистрофии делят на:

Стромально-сосудистые дистрофии, сопровождаясь нарушением обмена веществ преимущественно в строме органа и в стенке сосудов, обязательно ведут и к структурным изменениям в высокоспециализированных в функциональном отношении клетках, то есть развитию паренхиматозных дистрофий. Знания стромально-сосудистых дистрофий необходимы для понимания морфологического субстрата многих распространенных заболеваний, например, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь, системные заболевания соединительной ткани (ревматические болезни), болезни почек и др.

Главная цель обучения – уметь распознавать основные структурные признаки различных видов стромально-сосудистых дистрофий, определять причины и механизм их развития, исходы и интерпретировать значение этих процессов для организма.

Для чего необходимо уметь:

– микроскопически, при помощи гистохимических методик окраски препаратов, определять структурные изменения, характерные для мукоидного, фибриноидного набухания и гиалиноза, объяснить причины и механизм их развития, исход и значение;

– определять макро– и микроскопические признаки амилоидоза органов, объяснить причины и механизм их развития, исход и значение;

– определять макро– и микроскопические признаки стромально-сосудистых жировых дистрофий, обусловленных нарушениями обмена лабильного жира (нейтральных жиров), холестерина и его эфиров и объяснить причины, механизм их развития, исход и значение;

– определять макро– и микроскопические признаки стромально-сосудистых углеводных дистрофий, связанные с нарушением баланса гликопротеидов и гликозаминогликанов и объяснить причины, механизм их развития, исход и значение.

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ БЕЛКОВЫЕ ДИСТРОФИИ

Изменения в фибриллярных компонентах соединительной ткани

В соединительной ткани имеются три основных типа волокон: коллагеновые, ретикулиновые и эластические. Из них основное значение имеет коллаген.

Коллаген существует в нескольких формах (табл..4.1). Основная структура всех типов коллагена является схожей. Коллагеновые волокна образуются путем агрегации микрофибрилл, имеют розовый цвет при окраске гематоксилином и эозином и голубой или зеленый при различных треххромных окрасках.

Термин ретикулин используется для обозначения отдельных фибрилл коллагена, которые участвуют в образовании трехмерных сетчатых структур (или ретикулума). Ретикулин определяется при световой микроскопии только при импрегнации серебром.

Эластин. Эластические волокна составлены из неупорядоченных сплетений фибрилл эластина вокруг микрофибриллярной сердцевины, состоящей из кислого гликопротеина (фибриллина). Такая структура обеспечивает уникальную эластичность этих волокон, которые широко распространены в соединительной ткани, особенно в коже, легких и кровеносных сосудах. Эластические волокна окрашиваются в черный цвет специальными красителями (например, орсеином).

Синтез нового коллагена — неотъемлемая часть процесса регенерации, однако, этот процесс наблюдается и при хроническом воспалении. Нарушение синтеза коллагена ведет к нарушению заживления ран и повышенной ломкости капилляров (например, при дефиците витамина C). Под воздействием коллагеназ, которые выделяются клетками при воспалении, разрушается тройная спираль коллагена, при этом образуются фрагменты, восприимчивые к действию протеаз, находящихся в воспаленной ткани. Эластин разрушается эластазой, которую могут выделять бактерии и клетки в очаге воспаления. И коллаген, и эластин имеют тенденцию к дистрофии при старении.

Изменения в основном веществе соединительной ткани.Основное веществосостоит из тканевой жидкости,плазматических белков, различных гликозаминогликанов(сульфатированных хондроитин, — дерматан, — гепаран — и кератансульфатов и несульфатированных — гиалуроновой кислоты) и фибронектина. Молекулы этих веществ участвуют в поддержании целостности ткани и в дифференцировке клеток. Большое количество клеток имеет поверхностные рецепторы, которые связаны с фибронектином, ламинином и коллагеном. Ламинин, коллаген IV типа и гепарансульфат формирует базальные мембраны. Ферменты, выделяемые бактериями и клетками в очаге воспаления, ведут к разрушению основного вещества при определенных типах воспаления. Например, гиалуронидаза, производимая вирулентными стрепто- и стафилококками, может облегчать распространение микроорганизмов.

Клетки соединительной ткани. В соединительной ткани, помимо фибробластов, синтезирующих коллаген и гликозаминогликаны и лаброцитов (тучные клетки, тканевые базофилы), вырабатывающих биологически активные вещества, находятся клетки гематогенного происхождения, осуществляющие фагоцитоз (полиморфно-ядерные лейкоциты, гистиоциты, макрофаги), а также обеспечивающие иммунные реакции (плазмобласты, плазмоциты, лимфоциты, макрофаги). Они активно участвуют в метаболизме волокон и межуточного вещества.

К стромально-сосудистым диспротеинозам относят:

Мукоидное набухание, фибриноидное набухание и гиалиноз очень часто являются последовательными стадиями дезорганизации соединительной ткани.

Амилоидоз отличается от этих процессов тем, что в состав образующихся белково-полисахаридных комплексов входит аномальный, не встречающийся в норме фибриллярный белок, который синтезируется специальными клетками — амилоидобластами.

Мукоидное набухание — увеличение количества и перераспределение мукополисахаридов, преимущественно гликозаминогликанов (за счет отщепления их от белка), в основном веществе соединительной ткани. Накопление гликозаминогликанов всегда начинается с повреждения сосудов микроциркуляторного русла, что ведет к развитию тканевой гипоксии, активации гиалуронидазы и ослабеванию связи между гликозаминогликанами и белком.

Гликозаминогликаны обладают выраженными гидрофильными свойствами,что на фоне повышенной сосудисто-тканевой проницаемости ведет к выраженной гидратации (набуханию) основного вещества соединительной ткани. Одновременно увеличивается концентрация протеогликанов и в меньшей степени гликопротеидов.

Для выявления гликозаминогликанов используются специальные окраски (например, альциановый синий, коллоидное железо). При окраске гематоксилином+эозином они имеют слабобазофильную окраску, так как при ослабевании связи с белком высвобождаются их кислотные радикалы. Чаще всего в практике используют метахроматические катионные красители, которые окрашивают гликозаминогликаны в цвет, отличный от собственного цвета красителя. Толуидиновый синий, например, придает гликозаминогликанам сиреневый или пурпурный цвет.

Микроскопически коллагеновые волокна обычно сохраняют пучковое строение, но набухают и разволокняются. Набухание и увеличение в объеме основного вещества приводит к тому, что клетки соединительной ткани удаляются друг от друга. Макроскопически органы практически не изменены.

Макроскопические изменения в органах отсутствуют, только в клапанах сердца возможно заметить небольшое утолщение и набухание створок.

Локализация. Мукоидное набухание развивается чаще всего в стенках артерий, сердечных клапанах, эндо- и эпикарде, в капсулах суставов.

— ревматические болезни (ревматизм, системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, узелковый периартериит и др.);

Исход может быть двояким. Мукоидное набухание — процесс обратимый, при прекращении воздействия патогенного фактора происходит полное восстановление структуры и функции. Если воздействие патогенного фактора продолжается, мукоидное набухание может перейти в фибриноидное набухание.

Значение.Функция органа в гистионе, где развивается мукоидное набухание, нарушается незначительно.

Фибриноидное набуханиеглубокая и необратимая дезорганизация соединительной ткани, в основе которой лежит распад белка (коллагена, фибронектина, ламинина) и деполимеризация ГАГ, что ведет к деструкции ее основного вещества и волокон, сопровождающейся резким повышением сосудистой проницаемости и образованием фибриноида.

Фибриноид это сложное вещество, образованное за счет белков и полисахаридов, распадающихся коллагеновых волокон и основного вещества, а также плазменных белков крови и нуклеопротеидов разрушенных клеток соединительной ткани. Обязательным компонентом фибриноида является фибрин.

Микроскопически пучки коллагеновых волокон становятся гомогенными, эозинофильными (вследствие блокирования кислотных радикалов ГАГ плазменными белками и смещения рН среды в щелочную сторону), резко ШИК-позитивными, что свидетельствует о значительном увеличении в них количества гликопротеидов. Окраска на фибрин всегда положительная, однако, интенсивность ее колеблется. Метахромазия при окрашивании толуидиновым синим отсутствует. Это связано с практически полной деструкцией гликозаминогликанов.

Макроскопически органы и ткани, в которых развивается фибриноидное набухание, мало изменены.

Фибриноидное набухание носитлибо системный (распространенный), либо локальный (местный) характер.

Системное поражениеотмечено при:

— инфекционно-аллергических заболеваниях (фибриноид сосудов при туберкулезе с гиперергическими реакциями);

— аллергических и аутоиммунных болезнях (ревматические болезни, гломерулонефрит);

— ангионевротических реакциях (фибриноид артериол при гипертонической болезни и артериальных гипертензиях).

Локальнофибриноид выявляется при хроническом воспалении. Например, в дне хронической язвы желудка, трофических язв кожи.

Исход. В исходе фибриноидного набухания иногда развивается фибриноидный некроз, характеризующийся полной деструкцией соединительной ткани. Вокруг очагов некроза обычно выражена реакция макрофагов. В дальнейшем происходит замещение очага деструкции рубцовой соединительной тканью (склероз) или гиалиноз.

Значение фибриноидного набухания. Фибриноидное набухание ведет к нарушению, а нередко и прекращению функции органа (например, острая почечная недостаточность при злокачественной гипертонии, которая характеризуется фибриноидными изменениями и некрозом артериол и капилляров клубочков). Развивающиеся в исходе фибриноидного некроза склероз или гиалиноз ведут к нарушению функции клапанов сердца (формированию пороков сердца), неподвижности суставов, сужению просвета и уменьшению эластичности стенок сосудов и др.

При гиалинозе (от греч. hyalos — прозрачный, стекловидный), или гиалиновой дистрофии, в соединительной ткани образуются однородные полупрозрачные плотные массы (гиалин), напоминающие гиалиновый хрящ.

Гиалин — это фибриллярный белок. При иммуногистохимическом исследовании в нем обнаруживают не только белки плазмы, фибрин, но и компоненты иммунных комплексов (иммуноглобулины, фракции комплемента), а также иногда липиды. Гиалиновые массы устойчивы по отношению к кислотам, щелочам, ферментам, ШИК-положительны, хорошо воспринимают кислые красители (эозин, кислый фуксин), пикрофуксином окрашиваются в желтый или красный цвет.

Читайте также:  Заболевания сопровождающиеся амилоидозом

Гиалинозможет развиватьсяв исходе разных процессов:

— фибриноидного набухания (фибриноида);

— гиалиноз собственно соединительной ткани.

Каждый из двух видов гиалиноза может носить системный и местный характер.

Гиалиноз сосудов. Гиалинозу подвергаются преимущественно мелкие артерии и артериолы. Ему предшествуют повреждение эндотелия, базальной мембраны и гладкомышечных клеток стенки сосуда и пропитывание ее белками плазмы крови.

Причинысистемного гиалиноза сосудов:

—гипертонические состояния, гипертензии (болезни почек, опухоли эндокринных и половых желез);

—диабет (диабетический артериологиалиноз);

Ведущими механизмами в его развитии являются:

— деструкция волокнистых структур;

— повышение сосудисто-тканевой проницаемости (плазморрагия).

С плазморрагией связаны пропитывание ткани белками плазмы и адсорбция их на измененных волокнистых структурах с последующей преципитацией и образованием белка — гиалина.

Гиалиноз мелких артерий и артериол носит системный характер, но наиболее выражен в почках, головном мозге, сетчатке глаза, поджелудочной железе, коже.

Микроскопически при гиалинозе артериолы превращаются в утолщенные стекловидные трубочки с резко суженным или полностью закрытым просветом.

Руководствуясь особенностями патогенеза гиалиноза сосудов, выделяют 3 вида сосудистого гиалина:

1) простой, возникающий из малоизмененных компонентов плазмы крови (встречается чаще при гипертонической болезни доброкачественного течения, атеросклерозе и у здоровых людей);

2) липогиалин, содержащий липиды и бета-липопротеиды (обнаруживается чаще всего при сахарном диабете);

3) сложный гиалин, строящийся из иммунных комплексов, фибрина и разрушающихся структур сосудистой стенки (характерен для болезней с иммунопатологическими нарушениями, например, для ревматических заболеваний).

Местный гиалиноз артерий как физиологическое явление наблюдается в селезенке взрослых и пожилых людей, отражая функционально-морфологические особенности селезенки как органа депонирования крови.

Исход. В большинстве случаев неблагоприятный, поскольку процесс необратим. Гиалиноз мелких артерий и артериол ведет к атрофии, деформации и сморщиванию органа (например, развитие артериолосклеротического нефроцирроза).

Значение. Различно в зависимости от локализации, степени и распространенности гиалиноза. Распространенный гиалиноз артериол может вести к функциональной недостаточности органа (почечная недостаточность при артериолосклеротическом нефроциррозе). Ломкость сосудов ведет к развитию кровоизлияний (например, геморрагический инсульт при гипертонической болезни).

Гиалиноз собственно соединительной ткани

Системный гиалиноз соединительной ткани и сосудов развивается обычно в исходе фибриноидного набухания, ведущего к деструкции коллагена и пропитыванию ткани белками плазмы и полисахаридами. Этот механизм развития системного гиалиноза соединительной ткани особенно часто встречается при заболеваниях с иммунными нарушениями (ревматические болезни).

Местный гиалиноз как исход склероза развивается в рубцах, фиброзных спайках серозных полостей, сосудистой стенке при атеросклерозе, инволюционном склерозе артерий, при организации тромба, инфаркта, заживлении язв, ран, в капсулах, строме опухоли и т.д. В основе гиалиноза в этих случаях лежат нарушения обмена соединительной ткани. Подобный механизм имеет гиалиноз некротизированных тканей и фибринозных наложений в плевре, перикарде и т.д. Гиалиноз может завершать фибриноидные изменения в дне хронической язвы желудка, в червеобразном отростке при аппендиците.

Микроскопическое исследование. Пучки коллагеновых волокон теряют фибриллярность и сливаются в однородную плотную хрящеподобную массу; клеточные элементы сдавливаются и подвергаются атрофии.

Макроскопическая картина. При выраженном гиалинозе волокнистая соединительная ткань становится плотной, хрящевидной, белесоватой, полупрозрачной. При гиалинозе капсулы селезёнки она становиться утолщенной, полупрозрачной (глазурная селезёнка).

Исход. В большинстве случаев неблагоприятный в связи с необратимостью процесса, но возможно и рассасывание гиалиновых масс. Так, гиалин в рубцах — так называемых келоидах — может подвергаться разрыхлению и рассасыванию. Обратим гиалиноз молочной железы, причем рассасывание гиалиновых масс происходит в условиях гиперфункции желез. Иногда гиалинизированная ткань ослизняется.

Значение. Различно в зависимости от локализации, степени и распространенности гиалиноза. Местный гиалиноз может быть причиной функциональной недостаточности органа. В рубцах он может не причинять особых расстройств, за исключением косметического дефекта.

Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — это стромально-сосудистый диспротеиноз, который сопровождается глубоким нарушением белкового обмена и появлением аномального фибриллярного ультраструктурно, но светооптически гомогенного белка с отложением его в межуточной ткани и стенках сосудов.

Этот диспротеиноз был впервые описан венским патологом К. Рокитанским в 1844 под названием «сальная болезнь», поскольку своеобразные изменения паренхиматозных органов при этой патологии, помимо резкого уплотнения, сопровождались приобретением восковидного, сального вида. Спустя несколько лет, выдающийся немецкий патолог Р.Вирхов обратил внимание на то, что вещество, которое откладывается в органах, подобно крахмалу, под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Это вещество он назвал амилоидом, а “сальную болезнь” — амилоидозом. Белковая природа амилоида была установлена Кюне в 1865 году.

Амилоид в гистологических препаратах очень похож на гиалин и выглядит в световом микроскопе как бесструктурный, гомогенный, плотный, стекловидный, розового цвета белок.

Термином “амилоид” обозначают разнообразные фибриллярные белки, которые могут депонироваться в соединительной ткани при определенных патологических состояниях. Все типы амилоида имеют следующие физико-химические характеристики:

1) при нанесении йодидов на свежую ткань, содержащую амилоид, она окрашивается в коричневый цвет.

2) в гистологических препаратах амилоид может выглядеть следующим образом:

a) при окраске гематоксилином и эозином имеет гомогенно розовый цвет;

б) в поляризованном свете амилоид, окрашенный конго красным, обладает светло-зеленым двойным лучепреломлением;

в) при окраске метилвиолетом, йод грюн, конго рот амилоид демонстрирует метахромазию, окрашиваясь в кирпично-красный цвет (примечание: когда вещество окрашивается в цвет, который отличается от цвета красителя, это называется метахромазией);

г) амилоид выявляется иммуногистохимически при помощи антител, специфичных для различных подтипов фибрилл;

3) при электронной микроскопии амилоид выявляется в виде неветвящихся фибрилл толщиной 7.5-10 нм;

4) при рентгендифракционном исследовании установлено, что амилоид представляет собой гофрированную бета-слоистую структуру. Это делает белок очень устойчивым к ферментативному расщеплению и способствует накоплению его в тканях.

Химический состав

Химическая структура белка амилоида весьма разнообразна. Однако для практики их можно разделить на две группы:

A. Амилоид из иммуноглобулинов: В AL амилоиде белок составлен из фрагментов легких цепей молекул иммуноглобулинов. AL синтезируются неопластическими плазматическими клетками (миелома) и В-лимфоцитами (B-клеточные лимфомы).

Б. Амилоид другого происхождения: фибриллы которого составлены из:

1) сывороточного амилоид-ассоциированого белка (молекулярная масса его — 18,000), который производится печенью и является белком острой фазы (появляется при наличии любого воспалительного процесса);

3) других пептидных фрагментов (АА-, АF-, AS-, AD- ).

Кроме того, все амилоиды содержат небольшие количества P-белка амилоида и, обычно, гепарансульфат, который и обусловливает его метахроматические свойства.

Клиническая классификация амилоидоза основана на типе белка и типе ткани, в которой он накапливается, распространенности и возможной причине его возникновения.

1. Первичный системный амилоидоз развивается при различных заболеваниях, преимущественно опухолевой природы, при которых наблюдается повышенный уровень в крови иммуноглобулинов и их отдельных фрагментов. У 5-15% пациентов с первичным амилоидозом обнаруживают миеломную болезнь (опухоль из плазматических клеток, синтезирующих фрагменты иммуноглобулинов). У остальных же пациентов нет признаков развития опухолевого процесса, однако в крови и моче все же обнаруживаются моноклональные иммуноглобулины и/или их свободные легкие цепи; в костном мозге определяется большое количество плазматических клеток. Такое состояние, при котором наблюдается повышенный синтез моноклональных иммуноглобулинов и/или их свободных легких цепей без выраженных признаков накопления самих клеток, было названо В-клеточной дискразией.

При первичном амилоидозе амилоид откладывается преимущественно в сердце, желудочно-кишечном тракте, языке, коже и нервах.

2. Семейный (генетически обусловленный) амилоидоз наблюдается довольно редко, выделяют несколько его форм. Тип амилоида — AF или АА. Семейный амилоидоз классифицируется на нейропатический, нефропатический и сердечный, в зависимости от преобладания поражения той или иной системы. Наиболее изученным заболеванием данной группы является семейная средиземноморская лихорадка, которая передается по наследству по аутосомно-рецессивному механизму. При данном заболевании наблюдается периодическое воспаление серозных оболочек (брюшины, плевры, перикарда), сопровождающееся лихорадкой. В результате мутации одного из генов у данных больных синтезируется вещество, названное пирином. Его биологическая роль недостаточно еще изучена, однако предполагается, что пирин ингибирует нейтрофилы и, таким образом, регулирует выраженность воспалительного ответа. При этом даже малейшие травмы приводят к развитию острого воспаления.

3. Вторичный амилоидоз с преимущественным накоплением амилоида в печени, селезенке, почках, кишечнике, надпочечниках. Он возникает при хронических воспалительных заболеваниях, таких как туберкулез, сифилис, лепра, хронические нагноительные процессы (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, хронический пиелонефрит). Белок амилоида (АА) возникает из α1-глобулина плазмы крови.

Б. Ограниченный (местный) амилоидоз: ограниченный амилоидоз может иметь узловую, опухолеподобную форму. Он встречается редко и наблюдается в языке, мочевом пузыре, легких и коже. Накопление амилоида обычно связано с небольшими новообразованиями из плазматических клеток.При болезни Альцгеймера, скопления амилоида особого типа определяются во внеклеточном веществе мозга (в виде бляшек).

В. Амилоид в новообразованиях: амилоид накапливается в строме большого количества эндокринных новообразований, например, медуллярного рака щитовидной железы. При этом тип белка амилоида — AE, который обычно образуется из молекул предшественников определенных пептидных гормонов (например, кальцитонина).

Г. Сенильный амилоидоз: небольшие количества амилоида (АS) часто обнаруживаются в сердце, поджелудочной железе и селезенке у пожилых людей. В последних стадиях сахарного диабета амилоидоз возникает в пораженных панкреатических островках. Предполагается, что это особый тип амилоида, составленного из полипептидов, синтезируемых островковыми клетками, которые имеют гормональную активность, воздействуя на утилизацию глюкозы в мышцах.

Клетки, которые синтезируют структурные компоненты амилоида, принято называть амилоидобластами. При различных формах амилоидоза роль амилоидобластов выполняют разные клетки. Предполагают, что мутации и появление клонов амилоидобластов связаны с длительной антигенной стимуляцией. При генерализованных формах амилоидоза — это главным образом макрофаги, плазматические и миеломные клетки (возможно, фибробласты, ретикулярные клетки и эндотелиоциты). При локализованных формах амилоидоза в этой роли выступают кератиноциты и клетки APUD-системы.

— в интиме или адвентиции мелких кровеносных сосудов;

— в интерстициальной ткани по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон;

— в базальной мембране эпителиальных структур.

Макро- и микроскопическая характеристика амилоидоза

Внешний вид органов при амилоидозе зависит от степени развития процесса. Если отложения амилоида небольшие, внешний вид органа изменяется мало и амилоидоз диагностируется лишь при микроскопическом исследовании. При выраженном амилоидозе органы увеличиваются в объеме, бледные, с сальным блеском (гепатоспленомегалия, кардиомегалия, утолщение периферических нервов, макроглоссия).Поврежденные ткани имеют более плотную консистенцию и сниженную эластичность по сравнению с нормальными тканями. Поэтому кровеносные сосуды, пораженные амилоидозом, не могут достаточно сокращаться и имеют тенденцию кровоточить при повреждении; вследствие этого диагностическая биопсия может сопровождаться кровотечением и/или кровоизлиянием.

Признаками наиболее выраженного поражения ткани являются бледно-серый оттенок и своеобразный восковидный, или сальный, вид ее на разрезе.

В селезенке амилоид может откладываться как изолированно в лимфатических фолликулах, так и равномерно по всей пульпе. В первом случае амилоидно-измененные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид полупрозрачных зерен, напоминающих зерна саго (саговая селезенка). Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе (сальная селезенка). Саговая и сальная селезенка — последовательные стадии процесса.

В почках амилоид откладывается в стенках приносящих и выносящих артериол, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и «сальными». По мере нарастания процесса клубочки полностью замещаются амилоидом, разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и в соединительной ткани портальных трактов.По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит «сальной».

В кишечнике амилоид выпадает в строме ворсин слизистой оболочки, а также в стенках сосудов как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида встречается в корковом веществе по ходу сосудов и капилляров.

В сердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в волокнах и сосудах стромы, а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид.

В скелетных мышцах,как и в миокарде, амилоид выпадает по ходу межмышечной соединительной ткани, в стенках сосудов и в нервах. Периваскулярно и периневрально нередко образуются массивные отложения амилоидного вещества. Мышцы становятся плотными, полупрозрачными.

В легких отложения амилоида появляются сначала в стенках разветвлений легочных артерии и вены, а также в перибронхиальной соединительной ткани. Позже амилоид появляется в межальвеолярных перегородках.

В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках.

Амилоидоз кожи характеризуется диффузным отложением амилоида в сосочках кожи и ее ретикулярном слое, в стенках сосудов и базальных мембранах сальных и потовых желез, что сопровождается деструкцией эластических волокон, резкой атрофией эпидермиса и придатков кожи.

Амилоидоз поджелудочной железы имеет некоторое своеобразие. Помимо поражения артерий железы, встречается и амилоидоз островков, что наблюдается в глубокой старости.

Исход.Неблагоприятный, практически необратимый.

Функциональное значениеопределяется степенью развития амилоидоза. Выраженный амилоидоз ведет к дистрофии и атрофии паренхимы и склерозу стромы органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе чаще всего наблюдается хроническая почечная, реже — печеночная, сердечная, легочная, надпочечниковая, кишечная (синдром нарушенного всасывания) недостаточность.

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ЖИРОВЫЕ ДИСТРОФИИ

Стромально-сосудистые жировые дистрофии возникают при нарушениях обмена лабильного жира (нейтральных жиров) или холестерина и его эфиров.

Нарушения обмена нейтральных жиров

Нейтральные жиры — это лабильные жиры, обеспечивающие энергетические запасы организма. В свободном состоянии они локализуются в жировых клетках жировых депо: подкожной, забрюшинной клетчатки и клетчатки средостения, брыжейки, сальника, эпикарда, костного мозга. Жировая ткань выполняет не только обменную, но и опорную, механическую функцию, поэтому она способна замещать атрофирующиеся ткани.

Нарушение обмена нейтральных жиров проявляется в увеличении их запасов в жировой ткани. Оно может быть общим и местным.

Ожирение, или тучность, — увеличение количества нейтральных жиров в жировых депо. Оно носит общий характер и выражается в избыточном отложении жиров в подкожной клетчатке, сальнике, брыжейке кишечника, средостении, эпикарде.

— первичное (идиопатическое) ожирение;

Причина первичного (идиопатического) ожирения неизвестна.

— алиментарное (несбалансированное питание и гиподинамия);

— церебральное (при опухолях мозга, особенно гипоталамуса, некоторых нейротропных инфекциях);

— эндокринное (синдром Иценко-Кушинга, адипозо-генитальная дистрофия, гипотиреоз, гипогонадизм);

— наследственное (болезнь Гирке).

По внешним проявлениям различают универсальный симметричный тип ожирения, который делят на три подтипа:

Верхний тип характеризуется накоплением жира преимущественно в области подкожной клетчатки лица, затылка, шеи, верхнего плечевого пояса, молочных желез.

Средний тип сопровождается отложением жира в подкожной клетчатке живота в виде фартука.

При нижнем типе избыток жировой клетчатки наблюдается в области бедер и голеней.

По превышению массы тела больного выделяют четыре степени ожирения:

I степень ожирения — избыточная масса тела составляет до 30%;

II степень ожирения — избыточная масса тела составляет до 50%;

III степень ожирения — избыточная масса тела составляет до 99%;

IV степень ожирения — избыточная масса тела составляет от 100% и более.

По числу и размеру адипозоцитов выделяют два варианта:

При гипертрофическом варианте ожирения число адипозоцитов не изменяется, но жировые клетки многократно увеличены в объеме за счет избыточного содержания в них триглицеридов. Клиническое течение заболевания злокачественное.

При гиперпластическом варианте число адипозоцитов увеличено. Однако, метаболические изменения в них отсутствуют. Течение болезни доброкачественное.

При тучности большое клиническое значение имеет ожирение сердца. Жировая ткань разрастается под эпикардом и прорастает между мышечными пучками, сдавливая их и охватывая сердце в виде футляра. Это ведет к атрофии мышечных волокон. Кроме того нарушается передача возбуждения по кардиомиоцитам, так как жировая ткань является хорошим изолятором. Обычно ожирение резко выражено в правой половине сердца, что приводит к замещению миокарда жировой тканью, в связи с чем может произойти разрыв сердца.

Исход общего ожирения редко бывает благоприятным.

Значение. Общее ожирение определяет развитие тяжелых осложнений (рис. 4.1).

Антиподом общего ожирения является истощение, в основе которого лежит общая атрофия.

Местное увеличение количества жировой клетчатки обозначается термином липоматоз. Примером липоматоза может служить болезнь Деркума (lipomatosis dolorosa). Она характеризуется появлением в подкожной клетчатке конечностей и туловища узловатых болезненных отложений жира, напоминающих по внешнему виду опухоль (липому). Причиной этого заболевания является полигландулярная эндокринопатия.

Примером липоматоза может служить также вакатное ожирение (жировое замещение) ткани или органа при атрофии (жировое замещение почки или вилочковой железы при их атрофии).

Нарушения обмена холестерина и его эфиров

Нарушения обмена холестерина и его эфиров лежат в основе широко распространенного во всем мире заболевания — атеросклероза. При гиперхолестеринемии он проникает из крови в интиму сосудов. Холестерин при микроскопически исследовании в поляризованном свете дает характерную картину: его кристаллы обладают положительным двойным лучепреломлением и формируют изображением, имеющее форму “мальтийского креста”. Помимо холестерина и его эфиров при этом заболевании в интиме артерий эластического и эластически-мышечного типа накапливаются и β-липопротеиды низкой плотности, и белки плазмы крови. Накапливающиеся вещества в дальнейшем распадаются и омыляются, действуя токсически, они ведут к некрозу интимы. В интиме образуется жиро-белковый детрит (athere — кашицеобразная масса), затем разрастается соединительная ткань (sclerosis — уплотнение) и формируется бляшка.

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ УГЛЕВОДНЫЕ ДИСТРОФИИ

Стромально-сосудистые углеводные дистрофии могут быть связаны с нарушением баланса гликопротеидов и гликозаминогликанов. Стромально-сосудистую углеводную дистрофию, связанную с накоплением гликопротеидов, называют ослизнением тканей. В отличие от мукоидного набухания, при этом процессе происходит замещение коллагеновых волокон слизеподобной массой. Волокнистая соединительная ткань, строма органов, жировая ткань, хрящ становятся набухшими, полупрозрачными, слизеподобными, а клетки их имеют звездчатый вид.

— дисфункция эндокринных желез (микседема при недостаточности щитовидной железы)

Исход. Процесс может быть обратимым. Прогрессирование его приводит к колликвации и некрозу ткани с образованием полостей, заполненных слизью.

Значение определяется тяжестью процесса, его продолжительностью и характером ткани, подвергшейся дистрофии.

Для проверки степени усвоения Вами материала главы «Стромально-сосудистые дистрофии» просьба ответить на поставленные вопросы в ниже приведенных тестовых заданиях. Эталоны ответов на вопросы этих заданий можно найти в конце книги.

источник

Морфологическая диагностика амилоидоза (по В.В.Серову, М.А.Пальцеву).

Макроскопическая диагностика амилоидоза: при действии на ткань люголевского раствора и 10% серной кислоты амилоид приобретает сине-фиолетовый или грязно-зеленый цвет.

Микроскопическая диагностика амилоида:

а) при окраске гематоксилином и эозином амилоид представлен аморфными эозинофильными массами;

Рис. 1, 2. Амилоидоз печени: по ходу синусоидов в дольках выраженное отложение аморфных эозинофильных масс. Печёночные балки резко истончены, гепатоциты атрофичны, «задушены» амилоидным белком.

Окраска: гематоксилин-эозин. Увеличение х250 и х400.

Рис. 3. Амилоидоз почки. Отложение аморфных розовых масс по ходу капиллярных петель клубочков, базальной мембраны канальцев.

б) при окраске конго красным (специфическая окраска на амилоид) амилоид окрашивается в кирпично-красный цвет;

Читайте также:  Образное название почки при амилоидозе

в) при просмотре окрашенных конго красным препаратов в поляризационном микроскопе обнаруживается двухцветность — дихроизм: красноватое и зелено-желтое свечение;

г) при просмотре окрашенных тиофлавином Т препаратов в люминесцентном микроскопе обнаруживаетсяспецифическое зеленое свечение.

При выраженном амилоидозе органы увеличиваются, становятся очень плотными и ломкими, на разрезе приобретают сальный вид.

Амилоидоз печени (по В.В.Серову, М.А.Пальцеву).

  • Печень большая, плотная, светлая с сальным блеском на разрезе.
  • Амилоид откладывается по ходу синусоидов в дольках, в стенках сосудов.
  • Приводит к атрофии гепатоцитов и развитию печеночной недостаточности; при затруднении венозного оттока в связи с поражением центральных вен может сопровождаться портальной гипертензией.

Рис. 4-9. Амилоидоз печени. Отложение амилоида кирпично-красного цвета по ходу синусоидных капилляров, в стенках сосудов. Гепатоциты истончены, гипо — и атрофичны.

Окраска: конго красный (конго рот). Увеличение х100 и х250.

Амилоидоз почек (по В.В.Серову, М.А.Пальцеву).

  • Почки большие, белые, плотные, на разрезе с сальным блеском.
  • Амилоид откладывается в клубочках (базальные мембраны капилляров, мезангий), в тубулярных базальных мембранах, в стенках сосудов, строме.
  • Сопровождается развитием нефротического синдрома, в финале приводит к амилоидному сморщиванию почек и развитию хронической почечной недостаточности.

Рис. 10-15. Амилоидоз почек. Отложение амилоида кирпично-красного цвета по ходу капиллярных петель клубочков, базальной мембраны канальцев, строме, в стенках сосудов. Очагово-диффузная полиморфноклеточная инфильтрация стромы.

Окраска: конго красный (конгорот). Увеличение х100 и х250.

Амилоидоз селезенки (по В.В.Серову, М.А.Пальцеву).

  • Амилоид откладывается в лимфоидных фолликулах, которые приобретают на разрезе вид полупрозрачных зерен — саговая селезенка (I стадия) или диффузно по всей пульпе — сальная селезенка (II стадия).

Рис. 16-18. Амилоидоз селезёнки. Саговая селезёнка. Выраженное отложение амилоида в лимфатических фолликулах в виде аморфного розового вещества.

Рис. 19, 20. Амилоидоз селезёнки. Сальная селезёнка. Выраженное диффузное отложение амилоида в пульпе селезёнки в виде бесструктурного эозинофильного вещества.

Рис. 21, 22. Амилоидоз селезёнки. Сальная селезёнка. Выраженное диффузное отложение кирпично-красного амилоида в пульпе селезёнки, по ходу сосудистых стенок, в толще капсулы селезёнки.

Окраска: конго красный (конго рот). Увеличение х250.

Рис. 22-26. Амилоидоз надпочечника. Выраженное отложение амилоида кирпично-красного цвета циркулярно в толще сосудистых стенок, диффузно в строме коркового слоя. Адренокортикоциты неравномерно сдавлены амилоидом.

Окраска: конго красный (конго рот). Увеличение х250 и х400.

Окраска конго красным (Микроскопическая техника: Руководство / Под ред. Д.С.Саркисова и Ю.Л. Перова. — М.: Медицина, 1996.):

дифференцировка до бледно-розового цвета

Затем обезвоживают, просветляют, заключают в смолу.

Результат: амилоид кирпично-красного цвета,ядра клеток — синеватые.

Можно вначале окрасить ядра гематоксилином, отдифференцировать в солянокислом спирте, а затем окрашивать конго красным.

источник

Термин «амилоидоз» объединяет заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида. Немецкий патолог Рудольф Вирхов в 1853 г. предложил термин «амилоид» для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной болезнью» (как называли амилоидоз в начале XIX века) при туберкулезе, сифилисе, лепре. Это вещество он ошибочно посчитал крахмалоподобным из-за характерной реакции с иодом. В настоящее время установлено, что полисахариды составляют не более 4% от массы амилоида, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились.

Распространенность амилоидоза до настоящего времени изучена недостаточно. По данным S.Y. Tan и соавт. (1995) [1], реактивный АА-амилоидоз, один из наиболее частых вариантов амилоидоза, развивается у 5% больных с хроническими воспалительными заболеваниями в Европе; по данным других источников, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6–10% случаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5–2,8%, а в структуре болезней, приведших к хронической почечной недостаточности (ХПН), – 1% (в соответствии с данными Европейской ассоциации диализа и трансплантации).

В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случаев на 100 тыс. населения в год [2]. Эти данные касаются преимущественно распространенности первичного AL-амилоидоза, или амилоидоза в рамках миеломной болезни и других В-гемобластозов. В странах третьего мира, по мнению S.Y. Tan (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). По-видимому, представленные данные о распространенности различных вариантов амилоидоза в целом могут быть экстраполированы и на другие страны.

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибриллы – особые белковые структуры диаметром 5–10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-бета-складчатую конформацию. Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению. При микроскопии окрашенных конго красным препаратов в поляризованном свете амилоид изменяет красный цвет окраски на яблочно-зеленое свечение. Обнаружение этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным белком-предшественником, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

В группу АА-амилоидоза входят реактивный (вторичный) амилоидоз, амилоидоз при периодической болезни, криопиринопатиях (преимущественно при синдроме Макла – Уэллса – семейной периодической лихорадке в сочетании с глухотой и крапивницей). Наиболее частыми причинами вторичного амилоидоза в настоящее время служат ревматоидный артрит (30–50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулез, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки) [3].

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA – острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; в настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5 [4]. Конечный этап амилоидогенеза – образование фибрилл амилоида из белка-предшественника – осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция. При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах, однако клиническая картина и прогноз обусловлены поражением почек.

AL-амилоидоз включает в себя первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, развивающийся у 7–10% больных с множественной миеломой. По современным представлениям, первичный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную, так и не ассоциированную с амилоидозом) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии, которая характеризуется пролиферацией аномального клона плазматических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (ЛЦИ), из названия которых происходит аббревиатура L [3]. AL-амилоидоз – это генерализованный процесс с преимущественным поражением сердца, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нервной системы и кожи.

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит транстиретин – компонент фракции преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина и ретинола. Установлено, что АTTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем синтез транстиретина, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. В результате повышается амилоидогенность белка-предшественника и облегчается его полимеризация в амилоидные фибриллы. В настоящее время известно множество вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии [5]. Эта группа заболеваний характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных изменений структуры нормального транстиретина, усиливающих его амилоидогенность. К органам-мишеням старческого амилоидоза относят сердце, сосуды головного мозга и аорту.

К семейным формам амилоидоза относятся также более редкие AGel-, AFib-, ALys-амилоидозы, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соответственно гелсолина, фибриногена, лизоцима. При этих вариантах амилоидоза также отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепно-мозговые нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшественников и, соответственно, клинических вариантов амилоидоза. Так, А-бета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид – сахарного диабета 2 типа и др. [3].

В нефрологической практике большое значение имеет А-бета-2-М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом). Белком-предшественником при этой форме амилоидоза служит бета-2-микроглобулин, который в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормальной функции почек его концентрация в крови составляет 1–2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация этого белка в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20–70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Бета-2-микроглобулин плохо удаляется при проведении стандартного гемодиализа, что неизбежно приводит к развитию амилоидоза [3]. Первые депозиты бета-2-М-амилоида обнаруживают в синовиальной оболочке суставов уже через 1–2 года заместительной почечной терапии, клинические симптомы появляются через 7 и более лет терапии [3]. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника, в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета-2-микроглобулина возрастает при модификациях, обусловленных взаимодействием с продуктами неполного гликирования, а также при окислении бета-2-микроглобулина и ацидификации среды [3]. Одним из основных источников этих модификаций являются компоненты диализата, в том числе бактериальный липополисахарид; гликирование бета-2-микроглобулина возможно также при контакте с целлюлозными диализными мембранами. Таким образом, профилактика диализного амилоидоза во многом связана с отказом от целлюлозных диализных мембран и тщательностью контроля качества применяемого диализата. Модифицированный бета-2-микроглобулин является мощным индуктором образования цитокинов (интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа). Результатом активации цитокинового каскада является тяжелое синовиальное воспаление с привлечением макрофагов [3]. Макрофагальное воспаление определяет высокий деструктивный потенциал воспаления в синовии с развитием костных эрозий и кист, рост которых обусловливает развитие переломов костей. Было установлено, что бета-2-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, выявлена связь бета-2-микроглобулина с гликозоаминогликанами хряща. Этими фактами можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. Таким образом, при А-бета-2-М-амилоидозе отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже – сосудов.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Как уже указывалось, появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функцию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вынужденные разворачивать свою вторичную структуру в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс (амилоидускоряющая субстанция), полученной из тканей животных, пораженных амилоидом, провоцировать амилоидоз при введении здоровым животным. В клинической практике у больных ATTR-амилоидозом, несмотря на прекращение циркуляции патологического транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счет захвата нормального неизмененного транстиретина [6]. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Объяснение многообразия клинических форм амилоидоза наличием многочисленных сывороточных белков-предшественников привело к созданию современной классификации амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника (табл.). Все типы амилоидоза обозначают аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие – сокращенное название основных фибриллярных белков амилоида: А – амилоидный белок А, L – легкие цепи иммуноглобулинов, TTR – транстиретин, бета-2-М – бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять локальные и системные, или генерализованные, формы амилоидоза. Среди последних основными считают АА-, AL-, АTTR- и А-бета-2-М-амилоидоз.

Симптомы амилоидоза почек

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, которые протекают с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестируют симптомами моноорганного поражения. В дальнейшем развивается, как правило, столь характерный для этих типов амилоидоза полиморфизм клинических проявлений. АА- и AL-амилоидоз у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем для первичного (средний возраст заболевших – около 40 и 65 лет соответственно). Среди многочисленных клинических проявлений АА- и AL-амилоидоза наряду с общими для обоих типов симптомами существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальные геморрагии, макроглоссия, поражение кожи и др.) [7–9]. Кроме того, клинические проявления, напоминающие признаки первичного амилоидоза, возможны при АTTR- и А-бета-2-М-амилоидозе (синдром запястного канала и др.).

Поражение почек – ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при АTTR-амилоидозе, однако у большинства больных семейной амилоидной невропатией отмечают несоответствие между клиническими и морфологическими признаками нарушений почек.

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных первичным амилоидозом и у значительной части больных наследственной невропатией отмечают только отложения вне клубочков. Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированно протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением с последовательной сменой стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. Только у 20% больных АА-амилоидозом ХПН развивается без предшествующего нефротического синдрома. При AL-амилоидозе стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчетливо [9].

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также артериальной гипертонии, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных АА-амилоидозом и еще реже при AL-амилоидозе. Нефротический синдром и большие размеры почек сохраняются даже при развитии и прогрессировании ХПН.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют на стадии нефротического синдрома, у 33% – на стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефротическим синдромом и макрогематурией. Описаны также синдром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Поражение сердца отмечают у подавляющего большинства больных AL-амилоидозом и у части пациентов с АTTR-амилоидозом, в то время как для АА-амилоидоза этот симптом не характерен. В результате замещения миокарда амилоидными массами развивается рестриктивная кардиомиопатия [10]. Клинически определяют кардиомегалию, рано развивается сердечная недостаточность (у 22% больных уже в дебюте болезни), которая быстро прогрессирует и почти у 50% пациентов, наряду с аритмиями, бывает причиной смерти. Особенностью сердечной недостаточности при первичном амилоидозе служит ее рефрактерность к терапии, в первую очередь сердечными гликозидами [11].

Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусового узла. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, обнаруживаемого на аутопсии у 6% больных. Амилоидные отложения в клапанных структурах симулируют картину клапанного порока. Основным признаком амилоидоза сердца на электрокардиограмме бывает снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. Описан инфарктоподобный тип электрокардиограммы. Наиболее адекватным методом диагностики амилоидной кардиомиопатии считают эхокардиографию, с помощью которой можно диагностировать симметричное утолщение стенок желудочков, дилатацию предсердий, нарушения гемодинамики.

Серьезным патологическим признаком при AL-амилоидозе служит ортостатическая артериальная гипотония, которую наблюдают у 11% больных в момент постановки диагноза. Обычно этот симптом связан с автономной дисфункцией (поражение вегетативной нервной системы) и в тяжелых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотония бывает также у больных АА-амилоидозом, но в этом случае ее причиной служит надпочечниковая недостаточность вследствие отложения амилоида в надпочечниках [3].

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном – у 10–14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой [12]. При AL-амилоидозе одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В легких амилоид откладывается преимущественно в альвеолярных перегородках (что приводит к развитию кашля и одышки) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в легких. Рентгенологическая картина не специфична, смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности наступает редко [13].

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% случаев, причем у больных с AL- и АА-типами амилоидоза частота поражения тех или иных отделов ЖКТ различна [3]. У 25% больных первичным амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, которая может быть одним из ранних симптомов заболевания. О поражении желудка и кишечника могут свидетельствовать изъязвления и перфорации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорическая непроходимость желудка или механическая кишечная непроходимость из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирующих язвенный колит. Наиболее частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечаемым почти у 25% пациентов, бывает тяжелая моторная диарея с вторичным нарушением всасывания. Возможной причиной тяжелой диареи при этом, наряду с инфильтрацией кишечной стенки, и в том числе ворсин, амилоидом, у больных AL-амилоидозом служит автономная (вегетативная) дисфункция. Истинный синдром нарушенного всасывания развивается приблизительно у 4–5% больных. При АА-амилоидозе эти симптомы иногда также возможны, в том числе как единственное клиническое проявление амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-амилоидозе наблюдают практически в 100% случаев, при этом обычно отмечают небольшое увеличение печени и 3–4-кратное повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы [14]. Увеличению печени обычно сопутствует небольшое увеличение селезенки. Тяжелое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развернутыми признаками тяжелого холестаза отмечается значительно реже (у 15–25% больных) и более характерно для AL-амилоидоза. Несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остается сохранной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутрипеченочная портальная гипертензия, которая чаще сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печеночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении печени с риском пищеводного кровотечения, печеночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжелые спонтанные внутрипеченочные кровотечения [15]. Редким проявлением амилоидоза селезенки бывает ее спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферической невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных AL-амилоидозом и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoA1 и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами: в первую очередь, дегенерацией миелиновой оболочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амилоида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов [3].

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной системы наблюдают, главным образом, сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной чувствительности, позже присоединяются нарушения вибрационной и позиционной чувствительности, двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (чувство онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще, чем верхние.

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артериальной гипотонией (см. выше), иногда с обморочными состояниями, диареей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией у мужчин.

У 20% больных AL-амилоидозом и у большинства пациентов с амилоидозом на фоне проведения гемодиализа выявляют синдром запястного канала, обусловленный сдавлением срединного нерва в запястном канале амилоидом, откладывающимся в связках запястья [2, 8, 9]. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I–III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, индуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидозом. Для него характерно разнообразие проявлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморрагии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высыпания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродермической. Редким вариантом поражения кожи при AL-амилоидозе служат нарушения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5–10% случаев) возникает у больных AL-амилоидозом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен при обоих этих типах амилоидоза: амилоид откладывается в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах [16, 17].

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков – плече-лопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгибательных контрактур пальцев. Кроме них, характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложения увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических переломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонковых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном амилоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, затрудняющими движения, мышечными болями. Макроглоссия, обусловленная выраженной инфильтрацией мышц амилоидом, – это патогномоничный симптом AL-амилоидоза, который встречается примерно у 20% пациентов и нередко сочетается с псевдогипертрофией других групп поперечно-полосатой мускулатуры. В тяжелых случаях макроглоссия не только затрудняет прием пищи и речь, но и приводит к обструкции дыхательных путей [3]. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных поражений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-амилоидоз), надпочечников с появлением симптомов их недостаточности (чаще при АА-амилоидозе), экзокринных желез, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редким проявлением, описанным при AL- и АTTR- амилоидозе, бывает поражение глаз.

Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей.

При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Подсчет плазматических клеток и окраска пунктата на амилоид позволяют не только диагностировать амилоидоз, но и дифференцировать первичный и ассоциированный с миеломой варианты AL-амилоидоза. Положительный результат исследования костного мозга на амилоид отмечают у 60% больных AL-амилоидозом.

Простой и безопасной диагностической процедурой считают аспирационную биопсию подкожной жировой клетчатки, при которой выявляют амилоид в 80% случаев AL-амилоидоза. К преимуществам этой процедуры, кроме информативности, относят также редкость развития кровотечений, что позволяет использовать этот метод у больных с нарушениями свертывания крови (больные первичным амилоидозом нередко имеют дефицит Х фактора свертывания, при котором могут развиться геморрагии [8]).

Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки – практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала.

Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению. Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз.

Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-микроглобулина) [3, 18].

Согласно современным представлениям, целью терапии любого типа амилоидоза является уменьшение количества (или, если возможно, удаление) белков-предшественников для того, чтобы замедлить или приостановить прогрессирование болезни. Неблагоприятный прогноз при естественном течении амилоидоза оправдывает применение некоторых агрессивных лекарственных режимов или других радикальных мер. Клиническое улучшение, достигаемое с помощью этих видов лечения, включает стабилизацию или восстановление функции жизненно важных органов, а также предотвращение функциональных нарушений, что увеличивает продолжительность жизни больных. Морфологическим критерием эффективности лечения считают уменьшение отложений амилоида в тканях, что в настоящее время можно оценить, применяя радиоизотопную сцинтиграфию с сывороточным Р-компонентом амилоида. Кроме основных терапевтических режимов, лечение амилоидоза должно включать симптоматические методы, направленные на уменьшение выраженности застойной недостаточности кровообращения, аритмии, отечного синдрома, коррекцию артериальной гипер- и гипотонии.

Целью терапии вторичного амилоидоза служит подавление продукции белка-предшественника SAA [19, 20], что достигается лечением хронического воспаления, в том числе и хирургическим (секвестрэктомия при остеомиелите, удаление доли легкого при бронхоэктатической болезни, опухоли, туберкулезе).

Особое значение в настоящее время придают терапии ревматоидного артрита, учитывая его лидирующее положение среди причин вторичного амилоидоза. Базисная терапия ревматоидного артрита цитостатическими лекарственными средствами (метотрексатом, циклофосфамидом, хлорамбуцилом) или современными антицитокиновыми средствами (блокаторы эффектов фактора некроза опухоли альфа, интерлейкины 1 и 6, блокаторы СD20 В-лимфоцитов и др.), назначаемая на длительный срок (более 12 мес.), уменьшает риск развития амилоидоза. У пациентов с уже развившимся амилоидозом это лечение позволяет в большинстве случаев уменьшить клинические проявления амилоидной нефропатии. В результате подобной терапии отмечают снижение выраженности протеинурии, купирование нефротического синдрома, стабилизацию функции почек. У части пациентов удается предотвратить развитие ХПН или замедлить ее прогрессирование, что существенно улучшает прогноз. Об эффективности лечения свидетельствует также нормализация концентрации С-реактивного белка в крови.

Средством выбора для лечения АА-амилоидоза при периодической болезни служит колхицин. При его постоянном приеме можно полностью избежать рецидивирования приступов у большинства больных, предотвращая у них также развитие амилоидоза. При развившемся амилоидозе длительный, возможно пожизненный, прием колхицина в дозе 1,8–2 мг/сут приводит к ремиссии, выражающейся в ликвидации нефротического синдрома, уменьшении или исчезновении протеинурии у больных с нормальной функцией почек. При наличии ХПН начальную дозу лекарственных средств уменьшают в зависимости от величины клубочковой фильтрации, хотя в случае снижения концентрации креатинина в крови возможно повышение дозы до стандартной. Колхицин также предотвращает рецидив амилоидоза в трансплантированной почке. Больные хорошо переносят данное лекарственное средство. Если эффективность колхицина при амилоидозе в рамках периодической болезни не вызывает сомнений, то имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о его успешном применении у больных вторичным амилоидозом. Кроме колхицина, при АА-амилоидозе применяют диметилсульфоксид, вызывающий резорбцию амилоидных отложений. Однако использование его в высоких дозах (не менее 10 г/сут), необходимых для успешного лечения, ограничено из-за крайне неприятного запаха.

При AL-амилоидозе, как и при миеломной болезни, лечение должно быть направлено на подавление пролиферации клона плазматических клеток для уменьшения продукции ЛЦИ. Наибольший опыт лечения накоплен для мелфалана в сочетании с преднизолоном [21]. Лечение продолжают 7-дневными курсами с интервалом 4–6 недель на протяжении 12–24 месяцев. Доза мелфалана составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки, преднизолона – 0,8 мг/кг массы тела в сутки. У больных с ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин) дозу мелфалана уменьшают на 50%. Эта схема лечения характеризуется низким риском осложнений химиотерапии и может применяться у абсолютного большинства больных, даже при наличии тяжелых висцеральных проявлений амилоидоза. Однако эффект этой терапии достигается только у 18–30% больных.

В настоящее время разработан эффективный иммунохимический метод оценки ремиссии плазмоклеточной дискразии у больных амилоидозом – определение свободных ЛЦИ в сыворотке (Freelite). Ранее применявшиеся методы не позволяли отличить пул свободных ЛЦИ от пула связанных с иммуноглобулинами, что резко снижало чувствительность методов. Благодаря методу Freelite, который базируется на применении антител к скрытым эпитопам ЛЦИ, появилась возможность количественной оценки пула свободных ЛЦИ, впервые были сформулированы критерии нормальной продукции ЛЦИ. В настоящее время во всем мире метод Freelite стал стандартом оценки эффективности терапии и мониторирования течения болезни у больных амилоидозом [22, 23].

С целью повышения эффективности лечения широко применялись попытки лечения более агрессивными схемами химиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана, мелфалана, дексаметазона в разных комбинациях. Наибольшая эффективность достигнута при химиотерапии с использованием высоких доз. Так, в 1996 г. были опубликованы предварительные результаты (R.L. Comenzo и соавт.) лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в дозе 200 мг/м² поверхности тела с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [24]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного извне гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Однако тяжелый агранулоцитоз и другие осложнения этой терапии существенно ограничивают применение терапии сверхвысокими дозами мелфалана, в частности, у больных с недостаточностью кровообращения. В последние годы показана высокая эффективность при относительно удовлетворительной переносимости схемы «мелфалан (0,15 мг/кг 4 дня) в сочетании с дексаметазоном (20 мг/сут в 1–4-е и 9–12-е дни)» ежемесячными курсами [25]. В настоящее время эта схема стала первой линией терапии AL-амилоидоза. В качестве второй линии терапии обсуждаются схемы с включением бортезомиба и талидомида [26, 27]. Кардиотоксичность и нейротоксичность этих препаратов не позволяют рекомендовать их в качестве препаратов первой линии выбора, несмотря на высокую эффективность в отношении плазмоклеточной дискразии.

Основной целью лечения А-бета-2-М-амилоидоза является уменьшение поступления в ткани бета-2-микроглобулина. Поскольку способы подавления его продукции в настоящее время отсутствуют, необходимо увеличить клиренс бета-2-микроглобулина путем проведения современных методов очищения крови.

Широко распространено мнение о том, что наиболее эффективным методом выведения бета-2-микроглобулина является трансплантация почки. Эта точка зрения подкреплена высокой эффективностью трансплантации в отношении костных болей, характерных для диализного амилоидоза. В настоящее время установлено, что причиной костных болей, так же как и костных кист, является макрофагальное воспаление, характерное для этого типа амилоидоза. Быстрое исчезновение болей после трансплантации является следствием назначения стероидов и цитостатиков, необходимых для предотвращения отторжения трансплантата и одновременно подавляющих макрофагальное воспаление в зоне депозиции амилоида. На поздних этапах амилоидогенеза зависимость макрофагального воспаления от поставки бета-2-микроглобулина в ткани снижается, и улучшение клиренса этого белка после трансплантации не предупреждает дальнейшее прогрессирование костных кист и эрозий. Таким образом, трансплантация способна предотвратить прогрессирование диализного амилоидоза только на ранних, в основном доклинических, стадиях амилоидоза [28].

В этой связи в лечении диализного амилоидоза большое значение придают современным диализным технологиям увеличения клиренса бета-2-микроглобулина. При проведении стандартной процедуры гемодиализа с использованием низкопоточных мембран (диффузионная модель) клиренс бета-2-микроглобулина существенно ограничен, так как этот белок по своей массе (11 800 Да) приближается к классу так называемых средних молекул. Однако применение высокопоточных синтетических мембран и сочетание диффузионного механизма очищения крови с конвективным приводят к существенному повышению эффективности выведения бета-2-микроглобулина. Так, было показано, что лечение гемодиафильтрацией в режиме online (режим ГДФ ONLINE предусматривает использование в качестве замещающего раствора сверхчистого диализата, который готовится непосредственно в аппарате для гемодиализа) позволяет добиться значительного снижения постдиализного уровня бета-2-микроглобулина (на 70% и более) [29]. В этой связи наиболее предпочтительным методом гемодиализа с точки зрения профилактики и лечения диализного амилоидоза является высокоэффективная ГДФ ONLINE с использованием синтетических мембран и скоростью подачи замещающего раствора не менее 100 мл/мин. Пациенты, которые получали ГДФ ONLINE с объемом замещения не менее 24 л за 4 часа процедуры, имели достоверно более существенное (на 72,7%) снижение сывороточного уровня бета-2-микроглобулина по сравнению с пациентами, получавшими стандартный гемодиализ на низкопоточных мембранах (на 49,7%) [30].

Результаты недавно завершенного исследования CONTRAST (CONvective TRAnsport STudy), посвященного влиянию конвективного транспорта на сывороточный уровень бета-2-микроглобулина, свидетельствуют о том, что через 6 месяцев у пациентов, которым проводится гемодиафильтрация, уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке достоверно ниже, чем у пациентов на низкопоточном гемодиализе [31].

Дальнейшие перспективы в развитии гемодиализа во многом связаны с технологическим усовершенствованием и широким распространением методики ГДФ ONLINE в клинической практике. В частности, усовершенствованная техника ГДФ ONLINE – MIXED ГДФ – позволяет существенно увеличить эффективность конвективного транспорта, в том числе перенос средних молекул, в безопасном для пациента режиме [32–34].

Большое значение имеет применение современных синтетических диализных мембран, которые способны адсорбировать значительные количества бета-2-микроглобулина, в результате чего концентрация этого белка в крови в течение процедуры гемодиализа может снижаться на 30–40% [29]. Разработаны также специальные сорбционные колонки с высокими показателями очищения крови от бета-2-микроглобулина, однако их широкое применение сдерживается высокой себестоимостью [35–37].

Поскольку важным компонентом диализного амилоидоза является макрофагальное воспаление, большое значение имеет использование высокоочищенных растворов для приготовления диализата. G. Lonnemann и другие исследователи сообщают о том, что применение ультрачистых диализных жидкостей во время лечения конвективными методами позволяет снизить частоту синдрома запястного канала на 50% [37, 38].

В качестве симптоматической терапии больным диализным амилоидозом может быть рекомендовано местное применение стероидных мазей при болях, в литературе обсуждаются также показания к применению стероидов внутрь и в инъекциях, однако их использование ограничено из-за тяжелой ренальной остеодистрофии. В этой связи представляется перспективным применение у таких больных современных препаратов, подавляющих эффекты фактора некроза опухоли, интерлейкина-1 и интерлейкина-6.

Средством выбора для лечения АTTR-амилоидоза служит трансплантация печени, при которой удается удалить источник синтеза амилоидогенного предшественника. Трансплантация печени существенно задерживает прогрессирование амилоидоза, в первую очередь нервной системы [39]. В то же время накопленные депозиты амилоида в тканях, в особенности в сердце, способны адсорбировать также и нормальный транстиретин и тем самым способствовать дальнейшему прогрессированию амилоидоза [6]. В этой связи в настоящее время широко обсуждаются возможности стабилизации нормального транстиретина и предотвращения его амилоидогенности с помощью фармакологических препаратов (diflunisal) [40].

Поскольку ХПН служит одной из основных причин смерти больных системным амилоидозом, проведение гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа позволяет улучшить прогноз этих пациентов, в частности, выживаемость этих больных связывают с уровнем бета-2-микроглобулина [41–43].

Выживаемость больных амилоидозом при проведении гемодиализа, независимо от типа амилоидоза, сопоставима с выживаемостью больных другими системными заболеваниями и сахарным диабетом. Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ имеет некоторые преимущества перед гемодиализом, поскольку нет необходимости в постоянном сосудистом доступе, отсутствует артериальная гипотония во время процедуры диализа, а у больных с AL-типом амилоидоза во время процедуры возможно удаление легких цепей иммуноглобулинов.

Трансплантация почки одинаково эффективна при обоих типах системного амилоидоза. Пятилетняя выживаемость больных и трансплантата составляет 65 и 62% соответственно и сопоставима с таковыми показателями других групп больных с ХПН. Трансплантация почки показана больным с медленным прогрессированием амилоидоза без поражения сердца и ЖКТ. Амилоидоз в трансплантированной почке возникает, по разным данным, примерно у 30% больных, однако он служит причиной потери трансплантата всего у 2–3% пациентов.

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения различных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

Наиболее серьезен прогноз при AL-амилоидозе. По данным клиники Мейо, средняя продолжительность жизни больных этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес., 5-летняя выживаемость – 7%, 10-летняя – всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жизни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес.) и ортостатической артериальной гипотонией (8 мес.) [2, 44, 45]. Наиболее частыми причинами смерти больных с AL-типом амилоидоза бывают сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

Прогноз при АА-амилоидозе более благоприятен и зависит, главным образом, от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза от момента верификации диагноза составляет 30–60 мес. (большая при вторичном амилоидозе, меньшая при амилоидозе в рамках периодической болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулеза или хронических нагноений, не исключает возможности развития амилоидоза в дальнейшем, однако замедляет его прогрессирование, улучшая прогноз. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основной причиной смерти больных АА-типом амилоидоза служит почечная недостаточность.

Достижения последних лет в изучении проблемы амилоидоза, позволившие сформулировать четкие критерии классификации клинических форм амилоидоза и подходы к лечению, дали возможность существенно улучшить прогноз больных разными типами амилоидоза.

источник

Конго красный (1% водный раствор)