Меню Рубрики

Подходы к лечению амилоидозов

Амилоидоз почек – это осаждение фибриллярного белка (амилоида) в почечной паренхиме. Полипептидные отложения могут возникать в нескольких областях тела или влиять только на отдельные участки. Почки при данном диагнозе увеличены и имеют твердую или жесткую консистенцию. Различные основные заболевания (например, язвенный колит, туберкулез, семейная средиземноморская лихорадка) могут спровоцировать болезнь. В статье ниже мы разберем типичное лечение амилоидоза. В международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) эта патология почек обозначается кодом E85.

Амилоидоз почек – это состояние, которое возникает, когда в паренхиматозном органе образуется слишком много амилоидных белков. Амилоид (фибриллярный протеид) – это аномальный белок, который продуцируется в костном мозге и может осаждаться в любой ткани. Заболевание у разных людей влияет на различные органы. В основном оно поражает сердце, печень, почки, селезенку, нервную систему и пищеварительный тракт. Также существуют неоднородные типы болезни.

Врачи различают 3 типа амилоидоза. Первичная форма возникает в почках, но также может влиять на кожу, язык или кровеносные сосуды. Болезнь не связана напрямую с другими заболеваниями, за исключением множественной миеломы – формы рака костного мозга. Причина первичного расстройства неясна. В организме накапливаются антитела, которые распадаются у здорового человека после их использования. Но при амилоидозе они не дезинтегрируются и не депонируются в органах.

Вторичная форма встречается в сочетании с хроническими инфекциями и воспалениями – туберкулезом и ревматоидным артритом. Унаследованная патология поражает печень, нервы, сердце и почки. Связанный с диализом амилоидоз наблюдается у пациентов после прохождения длительного курса процедуры и обычно сопровождается осаждением полипептидов в костях, суставах и сухожилиях.

Амилоидоз включает гетерогенную группу заболеваний, в которой нормально растворимые белки плазмы осаждаются во внеклеточном пространстве в аномальной, нерастворимой фибриллярной форме.

Проявление патологического состояния зависит от того, какие органы поражены. Очевидные признаки и симптомы амилоидоза почек включают:

  • отек лодыжек и ног;
  • слабость;
  • значительная потеря веса;
  • одышка;
  • онемение или парастезии в нижних конечностях;
  • поносы или обстипации;
  • быстрая насыщаемость;
  • сильная усталость;
  • отеки;
  • легкие кровоподтеки;
  • сердечные аритмии;
  • протеин в моче;
  • расширенный язык;
  • трудности при глотании.

Если один или несколько признаков и симптомов сохраняются, рекомендуется назначить встречу с семейным врачом. Медицинский эксперт может определить, являются ли они амилоидозом или признаки связаны с другим состоянием. Нередко у пациентов возникает нефроз амилоидного генеза.

Осложнения и симптомы амилоидоза в значительной степени зависят от вовлеченного органа. Однако, в большинстве случаев речь идет о набухании суставов и костей, что также может вызывать боль, поэтому возникают ограничения в передвижении, которые резко снижают качество жизни. Пациент испытывает общее чувство слабости и обычно теряет вес. Присутствует постоянная усталость, не компенсируемая сном. Это также вызывает головные боли, запор и диарею.

Симптомы сильно ограничивают повседневную жизнь пациента, что часто приводит к психическому дискомфорту и депрессии. В худшем случае развиваются сердечные аритмии или недостаточность почек, что может быть фатальными при амилоидозе. Лечение и связанные с этим осложнения сильно зависят от причины патологии. Болеутоляющие средства применяются для облегчения симптомов. Изменение режима питания обычно необходимо для улучшения функции сердца или печени. При раке используется химиотерапия.

Для проверки амилоидоза врач, как правило, назначает следующие диагностические методы: физическое обследование, анализ крови и мочи. Если в результате выявляется необычно высокие уровни белка, врач может заказать биопсию (отбор проб), чтобы непосредственно исследовать ткань.

Если врач подозревает, что амилоидоз присутствует в 3-4 органах, необходимо взять несколько образцов ткани. К ним относятся брюшной жир, костный мозг, челюсть, слюнные железы, кожа и прямая кишка. Если изъятие должно производиться из внутренних органов – сердца, печени или почки – необходимо хирургическое вмешательство. Дифференциальную диагностику с аутоиммунными заболеваниями и другими патологиями должен проводить квалифицированный специалист.

Рекомендуется избегать внутривенной пиелографии у пациентов с подозрением на амилоидоз, потому что воздействие контрастной среды связано с более частыми почечными нарушениями. Ультрасонография (УЗИ) полезна для определения размера почек, однако у пациентов с амилоидозом органы могут быть как большими, так маленькими или нормальными.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) также может быть полезна, потому что технеций иногда связывается с отложениями амилоидов мягких тканей. Но, тем не менее, SPECT не дает большой чувствительности, и отчеты о его специфичности по сравнению с КТ значительно различаются. Если результаты положительные, ОФЭКТ можно использовать для мониторинга общей прогрессии осаждения в данном органе.

МРТ может сыграть роль в диагностике амилоидоза в будущем, но в настоящее время ни одно официальное исследование не сообщило о его использовании у большой серии пациентов.

Для обнаружения амилоида биопсия пораженного органа является наиболее чувствительным методом. Она также способна выявлять сопутствующие патологии. Однако извлечение ткани несет риск осложнений, в частности кровотечения. Если клинически подозревается амилоидоз, потребуется менее инвазивная процедура. В начале 1970-х годов ученые продемонстрировали, что амилоид может быть обнаружен в подкожном жире. В течение десятилетий биопсия подкожной жировой клетчатки, полученная путем тонкоигольной аспирации, была безопасной, дешевой и быстрой, поэтому была введена в качестве скринингового теста для выявления амилоидоза.

Ректальная биопсия более полезна, чем аспирация подкожного жира при амилоидозе типа АА. Было установлено, что она дает положительные результаты (при условии, что подслизистая часть включена в образец биопсии) у 80-85% пациентов, у которых, в конечном счете, обнаружили тканевой амилоид в клинически значимом месте. Биоптаты либо из аспирации подкожного жира, либо из прямой кишки могут быть изучены на присутствие и характер предшественника амилоида.

Иногда пациенты имеют положительные результаты в отношении аспирации подкожного жира при наличии отрицательного при ректальной биопсии. Использование обеих процедур может увеличить точность выявления патологии до 90%. Данные о подкожной клетчатке в брюшной полости не очень чувствительны к амилоидозу АА, вызванному FMF, и к амилоидозу, связанному с диализом. Выводы обычно отрицательные, вероятно потому что бета2-микроглобулин не накапливается в этой ткани.

В прошлом биопсия печени была обычной процедурой в исследовании амилоидоза АА. Несколько сообщений о фатальном разрыве или кровотечении в органе, а также о наличии процедур отбора проб с незначительной или отсутствующей заболеваемостью и смертностью привели к его уменьшенному использованию.

Ткань окрашивают щелочным раствором Конго красного цвета и ее исследуют под поляризованным светом, где положительное (зеленое) преломление обнаруживается в присутствии амилоидоза любого типа. Природа предшественника фибриллы может быть установлена ​​иммуногистохимическим окрашиванием антителами, специфичными для основных прекурсоров амилоида.

Как только была установлена ​​гистологическая характеристика амилоидоза, тип определяется на основе иммуногистохимического анализа и генетического тестирования. Иммуноэлектронная микроскопия отмечает амилоидные отложения путем совместной локализации специфических белков с фибриллами и может быть выполнена на образцах брюшного жира.

Инфильтрированные ткани демонстрируют гомогенное эозинофильное окрашивание гематоксилином и эозином. Самые ранние отложения обычно являются сосудистыми. В почках они могут быть мезангиальными, но в конце курса целые гломерулы постепенно исчезают.

Хотя не существует этиотропной терапии амилоидоза, симптоматические средства способны облегчить течение болезни. Лечение первичной формы часто включает химиотерапию, которая используется для определенных видов рака. Препараты нарушают рост аномальных клеток, продуцирующих причинный белок. Новые методы лечения исследуются в серии тестов с разными людьми. Другая возможность – трансплантация стволовых клеток, предназначенных для замены атипичных. Процедура сложная и побочные эффекты могут быть очень серьезными (наступление смерти).

Лечение вторичного амилоидоза направлено на устранение основного заболевания (например, при помощи противовоспалительного лекарства от артрита). При унаследованной патологии потенциальным методом терапии может быть трансплантация печени, поскольку ответственные белки этого расстройства часто образуются в гепатоцитах. Опять же, существует возможная лекарственная терапия.

Поскольку амилоидоз может иметь ряд вторичных эффектов, против них потребуется лечение. Например, диета с низким содержанием соли, если затронуты сердце или печень, или назначение болеутоляющих средств.

Медикаментозная терапия состоит из мочегонных, антианемических, гипотензивных и других симптоматических средств. Решение о назначении препаратов, как и выбор дозы, зависит от медицинского специалиста. Во многом срок терапии обусловлен стадией неизлечимой болезни и количеством лет пациента (в старческом и детском возрасте показаны разные препараты). Медикаменты нередко сочетаются для достижения максимального терапевтического эффекта.

Применение колхицина замедляет прогрессирование идиопатического расстройства, однако механизм действия лекарства неизвестен медицине. Самостоятельно лечить патологическое состояние и клинические проявления запрещено.

Унитиол способен уменьшать образование амилоидов и улучшать состояние как ребенка, так и взрослого пациента. Однако он нередко становится причиной синдрома вертиго, расстройств кишечника, тахикардии и других патологий. Препарат можно принимать только по рекомендации специалиста.

Рацион питания должен состоять из низкобелковых продуктов и обезжиренной пищи. Больным с установленным диагнозом нужно ограничить количество казеина, поскольку он усугубляет течение болезни. Всем пациентам также следует уменьшить концентрацию хлорида натрия в диете.

Специфической диеты при патологическом состоянии соблюдать не нужно, если того не требует причинная болезнь.

Некоторым мужчинам и женщинам может потребоваться хирургическая процедура. В ходе открытого оперативного вмешательства квалифицированный доктор удаляет пораженную болезнью ткань. Врач предпринимает попытку создания новых мембран, которые не пропускают бета2-микроглобулин. В большинстве случаев операция направлена на терапию воспалительных очагов и предотвращение дальнейшего распространения инфекционного заболевания.

Согласно текущему состоянию исследований, амилоидоз не может быть предотвращен. Существует только информация о рисках. Таким образом, возможность развития амилоидоза значительно возрастает после 40 лет, а также у людей с хроническими инфекциями и воспалением.

источник

Описать клинические проявления, подходы к диагностике и лечению локального амилоидоза AL-амилоидоза (ALL ).

Были обследованы 30 больных ALL , у которых наблюдалось изолированное типичное поражение одного органа при отсутствии моноклональной гаммапатии. Группу сравнения составили 110 пациентов с системным AL-амилоидозом. При формулировании принципов дифференциального диагноза применяли многофакторный метод анализа соответствий.

Самыми частыми вариантами ALL были ларинготрахеобронхиальная форма (n=12) и поражение конъюнктивы или ткани глазницы (n=8), реже встречалось поражение легких (n=3), кожи (n=3), мочевого пузыря (n=2), головного мозга (n=1) и мягких тканей (n=1). Депозиты амилоида могли быть опухолевидными (n=17) или относительно диффузно инфильтрировали ткань (n=13). Cреднее время, необходимое для установления диагноза, составило 23 мес (8-55 мес). Для дифференциальной диагностики с системным AL-амилоидозом необходимо исключить наличие протеинурии и моноклональной гаммапатии с помощью высокочувствительного иммунохимического исследования и иммунофенотипирования костного мозга. После удаления амилоидных депозитов у каждого четвертого пациента отмечался рецидив ALL .

Для лечении ALL в большинстве случаев достаточно малотравматичного иссечения тканей, однако высокий риск рецидивирования требует поиска других методов лечения, таких как лучевая терапия с целью уничтожения локального амилоидогенного клона плазматических клеток.

Амилоидоз – это большая группа заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях фибриллярного гликопротеида со специфическим свойством двойного лучепреломления. При микроскопии препаратов амилоида, окрашенных конго красным, в поляризованном свете цвет фибрилл изменяется с красного на яблочно-зеленый. Это свойство обусловлено бета-складчатой конформационной струк турой, которая приобретена амилоидом благодаря ее наличию в основном белкепредшественнике. Многообразие таких белков, а их известно более 30, и определяет многочисленность форм амилоидоза [1].

Одним из традиционных принципов классификации амилоидоза является выделение локальных и системных форм амилоидоза. Уже в первой клинической классификации амилоидоза, предложенной в 1935 г. H. Rei mann и соавт., наряду с первичным, вторичным и ассоциированным с множественной миеломой формами системного амилоидоза, был выделен опухолевидный амилоидоз, т.е. локальный вариант заболевания [2]. Соглас но этой классификации, изолированное поражение одного органа позволяет диагностировать локальный амилоидоз, а поражение нескольких органов указывает на системный вариант заболевания.

На первый взгляд этот подход к классификации является слишком механистичным, тем не менее, исследователи безошибочно почувствовали принципиальную патогенетическую разницу между локальными и системными формами амилоидоза. Так, локальный амилоидоз, по-видимому, не обладает способностью к трансформации в системный амилоидоз с прогрессирующим поражением внутренних органов и обычно не приводит к гибели пациентов; эта форма проявляется только нарушением функции пораженного органа [3,4]. H. Reimann и соавт. в своей классификации акцентировали внимание на опухолевидности локальных форм амилоидоза.

В связи с изолированностью патологического процесса пациенты с локальным амилоидозом часто обращаются к специалистам узкого профиля (оториноларингологу, оф таль мологу, урологу, нейрохирургу и др.), которые хирургическим методом удаляют амилоидные отложения. Однако опыт наблюдения за больными локальным амилоидозом показывает, что однократное удаление амилоидных образований нередко является неэффективным, болезнь может рецидивировать, а повторные хирургические вмешательства создают угрозу инвалидизации больных. Имеются также диагностические трудности, так как системные формы амилоидоза могут длительно проявляться преимущественным поражением одного органа.

Читайте также:  Амилоидоз сердца при болезни бехтерева

Принципиальное отличие между системными и локальными формами амилоидоза заключается в том, что при системном амилоидозе белок-предшественник, запускающий сборку амилоида, циркулирует в крови и поэтому способен поражать любой орган. Даже при отсутствии клинических признаков поражения какоголибо органа его биопсия, как правило, позволяет выявить амилоид. При локальных формах синтез белкапредшественника отмечается локально, только в месте депозиции амилоида, при этом белок-предшественник не способен проникнуть в кровоток.

Наиболее многочисленной является группа локального церебрального амилоидоза – депозиция β-белка (Аβ-амилоидоз) приводит к болезни Альцгеймера и синдрому Дауна (синтез β-белка кодируется 21 хромосомой, а трисомия этой хромосомы приводит к гиперпродукции этого белка и его отложению в виде амилоида в головном мозге) [5], депозиция прионового белка является причиной губкообразных энцефалопатий (куру, болезнь Крейтцфельда-Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Гертсманна-Штраус слера-Шейнкера), известны наследственные формы амилоидной ангиопатии мозговых сосудов с развитием кровоизлияний (ACys-амилоидоз – цистатиновый, ABri-амилоидоз) [6]. Самой частой формой локального амилоидоза является амилоидоз пред сердий, обусловленный отложением предсердного натрийуретичес кого фактора (AANF-амилоидоз) [7]. Известна также ятрогенная форма локального амилоидоза, вызванного отложением инсулина в местах введения препарата больным сахарным диабетом [8,9].

Перечисленные формы локального амилоидоза могут поражать только ткани, в которых синтезируются соответствующие белки-предшественники. Так, не может быть Aβ- или прионового амилоидоза с поражением гортани или мочевого пузыря, так же как депозиции в этих органах предсердного натрийуретического фактора. Среди локальных форм в этих органах может отмечаться только секреция амилоидогенных легких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидоз) поселившимся в ткани клоном плазматических клеток. Таким образом, при локальных формах амилоидоза представляется возможным проведение дифференциального диагноза по клиническим особенностям заболевания, в первую очередь, с учетом органной локализации амилоидных депозитов. При системных формах амилоидоза дифференцирование по клиническим признакам без объяснения патогенеза представляется крайне затруднительным. В то же время, следует помнить, что среди системных форм амилоидоза самым распространенным также является AL-амилоидоз, при котором амилоидогенный клон плазматических клеток в отличие от локального варианта поселяется в костном мозге, структура и функция которого приспособлены для системной продукции иммуноглобулинов, и аномальные иммуно глобулины поступают в системный кровоток. Следо вательно, дифференциальный диагноз ALL предполагает учет патогенетических различий с системным вариантом и, таким образом, умение отличить костномозговой клон плазмацитов от локального.

Целью исследования было описать клинические проявления, подходы к диагностике и лечению ALL.

В исследование включали всех пациентов с ALL. Диагноз амилоидоза устанавливался на основании выявления амилоида в биоптате пораженного органа при окраске конго красным при наличии характерного желто-зеленого свечения в поляризованном свете. Обязательным условием для подтверждения ALL у пациентов с типичным поражением одного органа считали отсутствие моноклональной гаммапатии по результатам электрофоретического исследования сыворотки крови и мочи с применением высокочувствительных методов иммунофиксации и количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов методом Freelitе. При наличии потенциального риска иных биохимических вариантов амилоидных депозитов (при поражении головного мозга) или противоречивых результатах определения моноклональной гаммапатии AL-тип амилоида подтверждали по результатам иммуногистохимического определения в составе амилоида моноклональных легких цепей иммуноглобулинов лямбда или каппа типа. Всем пациентам проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования для выявления поражения различных органов и систем (включая ультразвуковое почек и эхокардиографию), при необходимости использовали функциональные (спирометрия), эндоскопические (ларингоскопия, бронхоскопия, цистоскопия) и лучевые (компьютерная томография органов грудной клетки и головного мозга, магнитно-резонансная томография головного мозга, позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография) методы исследования.

Статистическая обработка результатов проводилась преимущественно непараметрическими методами (Z-критерий, критерий Манна-Уитни), при формулировании принципов дифференциального диагноза применяли многофакторный метод анализа соответствий. Анализ данных проводился с применением программного обеспечения Statistica 7.0.

ALL был диагностирован у 30 (9%) из 343 пациентов с амилоидозом (n=343), которые находились на амбулаторном или стационарном лечении в клинике им. Е.М. Тареева с 1995 по 2018 г. Доля ALL среди других форм амилоидоза была приблизительно равной таковой ATTR (8%), однако ALL встречался почти в 5 раз реже системного AL (41%) и АА-амилоидоза (41%). Медиана возраста больных ALL составила 47 лет (межквартильный размах 36-55 лет). Самой молодой была 4-летняя пациентка с поражением гортани. Еще у 3 больных молодого возраста (18, 22 и 24 лет) наблюдался амилоидоз кожи. Среди пациентов с ALL преобладали женщины (77%).

Самым частым вариантом ALL была ларинготрахеобронхиальная форма (n=12), которая в сочетании с ALL легких (n=3), была диагностирована у половины больных. Еще у трети пациентов отмечалось отложение амилоида в конъюнктиве или ткани глазницы (n=8). Реже встречался амилоидоз кожи (n=3), мочевого пузыря (n=2), головного мозга (n=1) и мягких тканей (n=1).

У всех 12 пациентов с амилоидозом верхних дыхательных путей наблюдалось поражение гортани, проявлявшееся осиплостью голоса, а также затруднением дыхания (у 9) в результате сужения дыхательных путей депозитами амилоида. У 2 больных имелась выраженная бронхиальная обструкция, не уменьшавшаяся под действием ингаляций b2-адреномиметиков или м-холинолитиков. У 1 пациента, несмотря на неоднократное хирургическое удаление амилоидных депозитов, амилоидоз рецидивировал, а его распространение привело к тяжелой прогрессирующей дыхательной недостаточности, осложнившейся легочной инфекцией и смертью больного. У 3 больных легочным ALL заболевание протекало бессимптомно. ALL мочевого пузыря проявлялся безболевой рецидивирующей макрогематурией и учащением мочеиспускания. При цистоскопии у этих 2 пациентов определялось диффузное утолщение стенки мочевого пузыря, заставляющее подозревать злокачественное новообразование, однако при трансуретральной биопсии мочевого пузыря был диагностирован ALL. Амилоидоз кожи характеризовался упорным кожным зудом, который заставлял пациентов прибегать к специальным приспособлениям для расчесывания кожи и вызывал социальную дезадаптацию. При отложении амилоида в конъюнктиве и мягких тканях глаза или мягких тканях другой локализации пациенты обычно обнаруживали опухолевидные депозиты самостоятельно и незамедлительно обращалось к врачу, предполагая онкологическое заболевание. Депозиты, как правило, были безболезненными, на их поверхности могли определяться кровоизлияния, а в толще просвечивали сосуды. У некоторых больных амилоидоз конъюнктивы сопровождался отеком век, а у одного наблюдалось опущение верхнего века, что существенно нарушало зрительную функцию.

Депозиты амилоида имели опухолевидную форму (у 17) или относительно диффузно инфильтрировали пораженную ткань (у 13). У всех 3 больных с поражением кожи отмечалась диффузная инфильтрация. В остальных случаях затруднительно обсуждать преимущественный характер отложения амилоида из-за малочисленности подгрупп. У 12 из 17 больных с опухолевидным амилоидозом предполагали неопластический процесс, а у остальных 5 больных обсуждались воспалительные заболевания соответствующей локализации (хронический обычный или гипертрофический ларингит, лимфаденит, туберкулез легких). У 5 из 13 больных с диффузным отложением амилоида также первоначально предполагали наличие опухоли. Медиана времени, в течение которого была проведена биопсия пораженной ткани, составила 1 месяц, однако межквартильный диапазон был достаточно большим (033 месяца), а у 11 (37%) больных биопсия была проведена по разным причинам только через 1-23 года. Отсрочки в биопсии более года не были связаны с преимущественно инфильтративным характером депозиции амилоида или наличием предположения об опухоли. Наибольшие отсрочки в проведении биопсии отмечались у больных с ларинготрахеальным ALL (медиана 25 мес, межквартильный размах 0-50 мес) и поражением кожи (медиана 60 мес, межквартильный размах 13-134 мес). У всех 3 больных с поражением легких биопсию провели в течение первых 2 мес от момента обращения к врачу, а диагноз был установлен через 4, 11 и 13 мес от начала заболевания. После биопсии диагноз амилоидоза в целом по группе устанавливали в среднем спустя 6 мес (межквартильный диапазон 0-40 мес) и только у половины больных в течение первого года после биопсии. Быстрее всего биопсию проводили больным с локальным амилоидозом конъюнктивы или других сред глаза (медиана 4 мес, межквартильный размах 1-6 мес), а диагноз амилоидоза устанавливали в среднем через 6 месяцев (1-20 мес) после начала заболевания. В целом медиана времени, необходимого для установления диагноза амилоидоза, составила 23 мес (межквартильный диапазон 8-55 мес).

ALL резко отличается по прогнозу от системного варианта. При естественном течении системного AL средняя продолжительность жизни составляет 12 мес [10]. Современные химиотерапевтические методы лечения, направленные на уничтожение амилоидогенного клона плазматических клеток, позволили значительно улучшить показатели выживаемости. Так, по нашим данным медиана выживаемости больных системным AL в настоящее время увеличилась до 5 лет, а среди достигших полной молекулярной ремиссии – 7 лет [11]. При ALL причины смерти, как правило, не связаны с амилоидозом. Как уже указывалось, только у одного пациента поражение амилоидом респираторного тракта легких привело к прогрессированию дыхательной недостаточности и летальному исходу.

Для анализа подходов к дифференциальной диагностике ALL мы использовали контрольную группу. Ее составили 110 пациентов с системным AL-амилоидозом, которые в течение длительного времени наблюдаются в клинике. У 56 (51%) из них наблюдался “ограниченный» вариант амилоидоза, который характеризовался длительным сохранением поражения только одного органа в начале заболевания. Длительность преимущественно моноорганного течения заболевания составила 17 мес (межквартильный диапазон 11-32 мес), т.е. существенно превышала период естественной выживаемости больных системным AL. В этой связи ограниченный вариант течения AL создает угрозу поздней диагностики системного AL и, соответственно, несвоевременного лечения. Риск ошибочного диагноза был особенно велик у 10 больных, у которых первыми симптомами были поражение кожи или мягких тканей, периорбитальная геморрагия, макрогематурия или осиплость голоса. У части больных наблюдались системные проявления, однако они были мало выражены и могли быть выявлены только при специальном обследовании. В то же время при преимущественном поражении сердца, почек или нервной системы диагноз ALL мало вероятен, так как поражение этих органов для него не характерно. Следует отметить, что в литературе имеются описания локальной AL-амилоидомы кишечника, поэтому можно предположить возможность локального поражения и других внутренних органов [12].

С помощью многофакторного метода соответствий мы изучили предсказательное значение следующих признаков в дифференциальной диагностике локального и системного AL-амилоидоза: 1) протеинурия более 0,5 г/л или продвинутая стадия (3-5) хронической болезни почек; 2) клинические, электрокардиографические и/или эхокардиографические признаки поражения сердца; 3) утолщение задней стенки левого желудочка и/или межжелудочковой перегородки >12 мм (наиболее характерный для системного амилоидоза с поражением сердца признак); 4) поражение нервной системы (ортостатическая гипотензия, моторная диарея, периферическая полиневропатия); 5) поражение кожи, мягких тканей, периорбитальные геморрагии, макрогематурия или осиплость голоса, характерные для ALL; 6) возраст начала заболевания; 7) моноклональная гаммапатия.

Предполагалось, что моноклональная гаммапатия обладает доминирующим значением в дифференциальной диагностике, поскольку непосредственно указывает на принципиальное патогенетическое различие между локальным и системным амилоидозом. По этой причине на первом этапе многофакторного анализа этот параметр не был включен, чтобы избежать нивелирования значения других факторов. По нашим данным, одним из отличительных признаков ALL является более молодой возраст начала заболевания: при ALL медиана составила 47 лет (межквартильный диапазон 36-55 лет), при системном – 54 года (межквартильный диапазон 48-65 лет; р=0,000195). С точки зрения диагностической эффективности параметр возраста самостоятельного значения не имел, так как найти оптимальные значения чувствительности и специфичности не удалось. Исходя из приоритета специфичности над чувствительностью, было выбрано значение возраста 48 лет (специфичность – 71%, чувствительность – 55%).

Первый этап многофакторного анализа показал, что 59,9% всех соответствий между переменными может быть объяснено использованием только двух осей, указывающих на удаленность между параметрами по результатам χ2-сравнения таблиц частот признаков (рис. 1). Наращивание дополнительных осей несущественно повышает число объясненных соответствий, но значительно затрудняет интерпретацию результатов. Например, по третьей оси уже исчезает противопоставление между локальным и системным AL. Наиболее информативной является первая ось сравнения, которая объясняет 46,9% соответствий. Согласно этой оси точки локального и системного амилоидоза максимально удалены друг от друга, по отношению к началу оси координат (точка х=0; у=0) формируют практически прямую линию, т.е. именно по этой оси удобно оценивать взаимосвязь включенных параметров с локальным или системным AL. Точки других параметров формируют довольно четкие совокупности тяготения либо к точке локального, либо системного амилоидоза. Это в первую очередь определяется по углу, который формируют эти точки с точкой системного/локального амилоидоза по отношению к началу координат, а также по удаленности точек друг от друга. Согласно этому принципу очень четко выделяется совокупность точек вокруг системного амилоидоза, что позволяет сформулировать следующее положение – у больных с признаками протеинурического поражения почек, сердца (в первую очередь с утолщением миокарда более 12 мм), нервной системы, в возрасте старше 48 лет при отсутствии признаков, характерных для ALL, с высокой вероятностью можно предполагать системный вариант AL-амилоидоза. Совокупность локального варианта заболевания очерчена менее четко. Это особенно видно при анализе второй оси, по которой точки локального и системного амилоидоза практически не противопоставлены и при исключении первой оси формируют практически единую совокупность. Вторая ось в большей мере противопоставляет параметры возраста начала заболевания и наличия/отсутствия кардиопатии, при этом точки параметра возраста оказываются практически равноудаленными как от точки локального, так и системного амилоидоза, а углы с началом координат у обеих точек возраста являются близкими по своим значениям. Малая информативность параметра кардиопатии связана с включением в него большого количества неспецифических признаков. У многих больных ALL имелись артериальная гипертония и другие распространенные заболевания с поражением сердца, поэтому отсутствие признаков поражения сердца не увеличивало шансы наличия ALL. В этой связи при дальнейшем анализе параметры возраста начала заболевания и наличия поражения сердца в схеме дифференциального диагноза не учитывались, а в качестве аналога амилоидоза сердца оценивали только наличие утолщения миокарда. Точка наличия признаков, характерных для локального амилоидоза, несмотря на свое тяготение к точке ALL, была более удалена, чем точка отсутствия нефропатии. По-видимому, это связано с тем, что поражение кожи, глаз, мягких тканей, осиплость голоса нередко сопутствуют системному амилоидозу. Нормальная толщина миокарда и отсутствие поражения нервной системы также имели ограниченную диагностическую значимость в представленных осях анализа соответствий.

Читайте также:  Продукты при амилоидозе

Рис. 1. Многофакторный анализ соответствий параметров дифференциального диагноза между локальным и системным AL. 1) Наличие или отсутствие нефропатии, 2) наличие/отсутствие поражения сердца, 3) наличие/отсутствие утолщения миокарда по данным эхокардиографии, 4) наличие/отсутствие поражения нервной системы, 5) наличие/отсутствие признаков, характерных для локального AL, 6) молодой/старший возраст начала заболевания. Собственные значения осей: 1 — 0,468557, 2 — 0,130085, 3 — 0,116560, 4 0,103746, 5 — 0,089167, 6 — 0,065664, 7 — 0,026220. Значение общего χ2=1126,83, число степеней свободы 169, р= 0,0001

В связи с этими рассуждениями на втором этапе из анализа соответствий были исключены параметры наличия поражения сердца и возраста начала амилоидоза, но был добавлен параметр наличия моноклональной гаммапатии. Полученная диаграмма соответствий представлена на рис. 2. Анализ скорригированной системы параметров показал ее более высокую диагностическую эффективность, сумма двух основных осей позволяла объяснить 65,9% соответствий между параметрами, при этом сохранялось противопоставление точек системного и локального амилоидоза. В представленной системе координат потеряли свой смысл параметры утолщения миокарда и наличия поражения нервной системы, практически малоинформативной является также оценка клинических признаков, характерных для локального амилоидоза. Таким образом, для обоснованного предположения о ALL и исключения системного варианта достаточно исключить наличие моноклональной гаммапатии и протеинурии.

Рис. 2 Многофакторный анализ соответствий параметров дифференциального диагноза между локальным и системным AL. 1) Наличие или отсутствие нефропатии, 3) наличие/отсутствие утолщения миокарда по данным эхокардиографии, 4) наличие/отсутствие поражения нервной системы, 5) наличие/отсутствие признаков, характерных для локального AL, 7)наличие/отсутствие моноклональной гаммапатии. Собственные значения осей: 1 0,508253, 2 — 0,150797, 3 — 0,125546, 4 — 0,113071, 5 — 0,075586, 6 0,026747. Значение общего χ2=841,921, число степеней свободы 121, р= 0,0001

В то же время необходимо отметить, что исключение моноклональной гаммапатии с помощью иммунохимического исследования с применением высокочувствительных методов, несмотря на очень высокую информативность, не обладает абсолютной значимостью. У одного нашего пациента системным AL подтвердить наличие аномального клона плазматических клеток удалось только методом иммунофенотипирования костного мозга с применением панели плазмацитарных антигенов (CD 38, 19, 45, 56) и оценки клональности плазматических клеток по рестрикции каппа/лямбда вариантов легких цепей иммуноглобулинов. По всей видимости, очевидным доказательством локального присутствия клона плазматических клеток является также его обнаружение в биоптатах, в которых подтверждено наличие амилоида.

Лечение ALL обычно заключается в удалении выявленных амилоидных депозитов. У 18 (60%) из 30 больных применяли стандартные методы хирургического иссечения амилоида. В случае амилоидоза верхних дыхательных путей амилоид обычно удаляли эндоларингоскопическим методом (у 8), однако у 3 пациентов, в том числе у 2 после эндоскопического удаления амилоида, была также проведена вынужденная трахеостомия. При поражении легких у всех 3 пациентов была выполнена видеоторакоскопическая атипичная резекция легкого. У 2 больных с глубоким поражением мягких тканей глазницы применялась орбитотомия (по Смиту и нижняя трансконъюнктивальная эксплораторная). У пациентки с локальным амилоидозом височной доли головного мозга хирургическое удаление амилоидомы методом костнопластической трепанации осложнилось развитием гемианопсии из-за необходимости удалять обширный участок пораженной ткани мозга. Во всех случаях стандартного хирургического вмешательства имелся высокий риск инвалидизирующих анатомофизиологических изменений при необходимости повторной операции.

Менее травматичные радио- или лазерная эксцизия или же аргоно-плазменная деструкция были применены только у 5 (17%) больных, в том числе у 3 пациентов с амилоидозом конъюнктивы и 2 больных с ларинготрахеобронхиальным амилоидозом. У 3 больных из-за диффузного инфильтративного поражения кожи хирургическое лечение было трудно выполнимым, лечение ограничивалось малоэффективными способами амилоидорезорбции с помощью аппликаций димексида (у 2 больных) или симптоматической противозудной терапии. Инстилляции димексида применялись также у 1 больной с амилоидозом мочевого пузыря, что, однако, было связано с частыми цистоскопиями и риском рецидивирующей мочевой инфекции при малой эффективности димексида. У другой больной с амилоидозом мочевого пузыря тактика ведения ограничивалась наблюдением. В обоих случаях локального амилоидоза мочевого пузыря хирургическое лечение было невозможным из-за диффузного инфильтративного характера депозиции амилоида, что потребовало бы полного удаления мочевого пузыря.

У 8 (27%) из 30 больных отмечалось рецидивирование амилоидоза в среднем через 57 мес (межквартильный диапазон 18-79 мес).

Результаты исследования показывают, что ALL является редким заболеванием, о частоте которого можно судить по распространенности системного AL-амилоидоза. Показано что системный AL-амилоидоз встречается у 8 человек на 1 млн населения [13,14]. Поскольку среди наших пациентов шансы развития ALL 4,7 раз меньше по сравнению с системным AL можно ожидать, что частота ALL приблизительно составляет 1-2 на 1 млн населения. К таким же результатам приводит сравнение с родственным ALL заболеванием – солитарной экстрамедуллярной плазмацитомой, при которой опухолевый клон плазматических клеток также не мигрирует в костный мозг [19], а заселяет мягкие ткани, что является одним из указаний на биологическую близость к клону, индуцирующему ALL. При этом плазмоцитома, повидимому, также может быть противопоставлена множественной миеломе, как ALL противопоставлен системному варианту. По мнению R. Liebross и соавт., доля плазмацитомы не превышает 2% среди всех плазмоклеточных дискразий [15,16], в то время как частота множественной миеломы в США составляет 4,3 на 100 тыс населения [17]. Несложный арифметический пересчет позволяет вывести данные, совпадающие с указаниями G. Dores и соавт., – частота солитарной экстрамедуллярной плазмацитомы составляет около 1 на 1 млн населения [18].

Анализ преимущественной локализации ALL показал, что несмотря на принципиальную возможность практически любой локализации, у 86% поражались ткани выше диафрагмы, что в целом также совпадает с преимущественной локализацией экстрамедуллярной плазмацитомы, которая по наблюдению Alexiou и соавт. в 85% случаев поражает область головы и шеи [16,20]. Плазмацитома отличается от множественной миеломы более молодым возрастом пациентов [18,21,22], такие же отношения мы наблюдали между ALL и системным AL-амилоидозом [11], обусловленным миграцией клона плазматических клеток в костный мозг. Наконец, неоднократное обнаружение в составе амилоида клональных плазмацитов является наиболее веским аргумментом в пользу сопоставления ALL и плазмацитомы и оправдывает сходство подходов к диагностике и лечению этих двух заболеваний.

Существенной проблемой остается длительный срок установления диагноза ALL. Сравнение более длительных сроков диагностики ларинготрахеобронхиального амилоидоза и родственного этой форме легочного локального амилоидоза позволяет предполагать, что оториноларингологи менее склонны учитывать такую, чаще терапевтическую проблему, как амилоидоз при проведении дифференциального диагноза в отличие от пульмонолога. Недостаточная информированность о проблеме, по-видимому, характерна и для врача-гистолога широкой практики. Об этом свидетельствуют длительные сроки установления диагноза амилоидоза после проведенной биопсии у значительной части больных. Следует учесть, что нарушение правил микротомирования и окрашивания препаратов амилоида красителем конго-красный в неопытных руках нередко дает неожиданные как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, а в лабораториях часто отсутствует возможность проведения микроскопии в поляризованном свете, необходимой для диагностики амилоидоза. В среде врачей морфологов дискуссионным остается вопрос о необходимости включения в стандарт первичной обработки биопсийных препаратов метода окраски конго-красным. Показательно, что первичное предположение об опухолевом заболевании у больных с опухолевидным вариантом депозиции амилоида, нередко позволяющее рано провести биопсию пораженной ткани, не ускоряет диагностику амилоидоза по представленным выше соображениям, а также в силу настроенности морфолога на выявление клеточной атипии и недостаточное внимание к анализу межуточной ткани.

Объективные трудности диагностики демонстрирует локальный амилоидоз кожи, который у всех больных индуцировал инфильтративный диффузный процесс с развитием лихенификации кожи и тем самым имитировал более частые воспалительные заболевания кожи. По этой причине дерматологи часто склонны назначать лечение без проведения морфологического исследования.

Относительно быстрая диагностика ALL у больных с поражением конъюнктивы и тканей глаза, по-видимому, является результатом настойчивости больных, так как такие депозиты амилоида существенно влияют на функцию ведущего органа рецепции информации, а их локализация на лице становится причиной значительной социально-эстетической неудовлетворенности пациентов.

Опыт дифференциальной диагностики локального и системного AL-амилоидоза показывает необходимость широкого многопрофильного подхода к диагностике ALL с проведением обследования для подтверждения наличия плазмаклеточной дискразии с дифференцированием ее костномозгового и локального вариантов. С этой целью обязательным стандартом является приме нение высокочувствительных методов исследования крови и мочи с дополнением стандартного электрофореза методикой иммунофиксации сыворотки и мочи, количественного определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в крови. Всегда следует стремиться также провести иммуногистохимическое определение клона плазматических клеток в ткани, что позволит обосновать применение современных методов лечения. В случае ALL и моноорганного поражения в дебюте системного AL полная уверенность в отсутствии или наличии системного варианта амилоидоза может быть достигнута только при дополнении иммунохимического исследования крови и мочи иммунофенотипированием костного мозга. Стандарт обследования должен включать также определение белка в моче, проведение эхокардиографии, осмотр невролога. Наблюдение за больными локальным ларинготрахеобронхиальным амилоидозом предполагает помимо регулярного эндоскопического обследования проведение также оценки показателей функции внешнего дыхания и структурных изменений в легких по данным компьютерной томографии с целью оценки скорости распространения амилоидоза и вовлечения легочной паренхимы.

В лечении больных ALL в первую очередь необходимо применять наименее травматичные методы иссечения тканей (радиоэксцизия, лазерная эксцизия и др.), после чего необходимо тщательное наблюдение пациента в течение не менее 4-5 лет для выявления рецидивов заболевания [23]. В случае рецидива ALL следует сделать вывод, что амилоидогенный клон плазмацитов в составе амилоида сохранил жизнеспособность. В этом случае эффективность хирургического лечения следует признать ограниченной, а дальнейшая терапия должна быть направлена на элиминацию патогенного клона плазматических клеток. В этом случае возможно применение химиотерапии, однако сравнение с плазмацитомой позволяет предполагать высокую радиочувствительность амилоидогенного клона плазмацитов, что с учетом локального характера амилоидоза создает большие перспективы для применения лучевой терапии у больных с рецидивом ALL. Проведение лучевой терапии, по-видимому является единственным способом лечения амилоидомы мочевого пузыря и амилоидоза кожи. В литературе имеются описания эффективного применения лучевой терапии при ларинготрахеобронхиальном амилоидозе [24]. В настоящее время остается актуальной задача дальнейшего изучения эффективности лучевой терапии при ALL разных локализаций.

ALL является редким заболеванием, встречающимся с частотой приблизительно 1-2 случая на 1 миллион населения. Среди клинических вариантов ALL преобладают ларинготрахеобронхиальный амилоидоз и амилоидоз с поражением конъюнктивы и мягких тканей глазницы. Основной преградой для своевременной диагностики ALL является низкая информированность клиницистов разных специальностей и врачей-морфологов об этом заболевании. Своевременная диагностика амилоидоза предполагает внедрение стандартов, учитывающих необходимость расширения показаний к ранней биопсии. ALL необходимо дифференцировать от системного AL, в особенности при длительном течении последнего с преимущественно моноорганным поражением. В пользу ALL убедительно свидетельствуют отсутствие протеинурии и моноклональной гаммапатии. При этом результаты иммунохимического исследования крови и мочи следует дополнять иммунофенотипированием костного мозга с панелью антигенов-маркеров плазматических клеток и их клональности. Косвенным указанием на ALLамилоидоз может быть также нормальная толщина стенок миокарда и отсутствие признаков поражения автономной и периферической нервной системы. В лечении ALL в большинстве случаев достаточно применения методов хирургического удаления амилоида с применением малотравматичных методов иссечения тканей. Однако ALL рецидивирует у каждого четвертого больного, что требует поиска иных методов лечения. В частности, очевидное родство ALамилоидомы и плазмацитомы и известная чувствительность плазмацитомы к лучевой терапии оправдывают попытки применения у таких пациентов лучевой терапии с целью уничтожения локального амилоидогенного клона плазматических клеток.

источник

Амилоидоз — группа заболеваний (форм), общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры.
Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

Читайте также:  Амилоидоз сердца причины

Эпидемиология. Частота в популяции составляет не менее 1:50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определенных районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка или семейная амилоидная полинейропатия (последняя распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии).
Амилоидоз чаще выявляют во второй половине жизни.

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993).
— AL-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, L — light chains, легкие цепи) — первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни).
— АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретенный амилоидоз) — вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни).
— ATTR-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, TTR — transthyretin, транстиретин) — наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз.
— Аb2М-амилоидоз (A—amyloidosis, амилоидоз, b2М — b2-микроглобулин) — амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.

Локализованный амилоидоз чаше развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз — при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз — при болезни Альцхаймера, AANF-амилоидоз — старческий амилоидоз предсердий).

Патогенез и патоморфология. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта под воздействием стимулирующего агента. Образование АА из SAA осуществляется путем неполного расщепления протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов.
Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов.
В эксперименте с казеиновым амилоидозом у мышей показана важная роль в индукции АА-отложений так называемого амилоидускоряющего фактора, образующегося в процессе воспаления в селезенке и печени. К ATTR-амилоидозу относятся семейная амилоидная полинейропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина — транстиретин (transthyretin — TTR) — транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точечную замену в молекуле. Допускают, что в основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы.
Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны.
По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами и их капиллярное ложе редуцируется.

Клиническая картина.
Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно.
Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов. Признаки вовлечения почек (собственно амилоидоз почек) типичны для АА- и AL-амилоидоза, их не отмечают при семейной амилоидной поли- нейропатии и болезни Альцгеймера.
Клинические проявления амилоидоза почек варьируют от легкой протеинурии до развернутого НС: массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперлилидемии (гиперхолестеринемии, нарушений батанса ЛП, увеличения содержания Э-ЛП и триглицеридов), отечного синдрома.
Отеков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии.
АГ развивается в 20—25% случаев, в основном при длительно существующем АА-амилоидозе.
Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают каналылевый ацидоз, почечный диабет.
На фоне амилоидоза почек возможно развитие тромбоза почечных вен.
Амиюидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко — при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Наиболее частые клинические проявления: кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии.
Выпотной перикардит возникает редко.
Локализованный амилоидоз предсердий часто отмечают у людей старше 80 лет.

Поражение ЖКТ объясняют либо прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон.
Амилоидоз пищевода встречается чаще одновременно с поражениями других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, особенно при еде лежа, отрыжка. При рентгенологическом исследовании пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе.
Осложнения: амилоидные язвы пищевода и пищеводные кровотечения.
Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства; при рентгенологическом исследовании — сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка.
Осложнения: амилоидные язвы желудка, желудочные кровотечения, перфорация язв.

Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, реже — опухолью.
Решающее значение имеют данные биопсии (выявление амилоидоза). Амилоидоз кишечника — частая локализация этого заболевания. Проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула: запорами или упорными поносами.

Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею. В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия.
Специальные методы исследования обнаруживают нарушение пристеночного пищеварения и всасывания в кишечнике.
При рентгенологическом исследовании характерна развернутость («вздыбленность») кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику.

Биопсия слизистой оболочки тонкой и толстой кишок подтверждает диагноз и позволяет провести дифференциальную диагностику с энтеритами и колитами, особенно с неспецифическим язвенным колитом. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника) и обычно обнаруживается уже на операционном столе.

Осложнение: тяжелая гипопротеинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике, полигиповитаминозы, стенозирование кишечника, амилоидные язвы, кишечные кровотечения, перфорации.

Амилоидоз печени встречается сравнительно часто.
Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край ее ровный, безболезнен. Нередок синдром портальной гипертензии, асцит. Реже встречаются боль в правом подреберье, диспепсические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.

Лабораторные исследования определяют изменение белково-осадочных проб, гиперглобулинемию, гиперхолестеринемию, в ряде случаев — гипербилирубинемию, повышение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз сыворотки крови; положительная проба с бромсульфалеином.
Решающее значение в диагностике имеет пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7% случаев).

Амилоидоз поджелудочной железы диагностируется редко (протекает под маской хронического панкреатита); характерны тупая боль в левом подреберье, диспепсические явления, панкреатогенные поносы, стеаторея.
Исследование дуоденального содержимого выявляет внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы.
В тяжелых случаях развивается вторичный сахарный диабет.

Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок.
Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»).
Зуд не характерен. Возможны кровоизлияния в бляшки.
В ряде случаев наблюдают плотные отеки на пальцах рук, напоминающие склеродермию.

Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера).

Геморрагический синдром может развиться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свертывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

Диагностика.
Лабораторные исследования.
Анализ мочи. Протеинурия варьирует от микро- альбуминемии до массивной протеинурии, сопутствующей НС. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную ШИК-реакцию.
Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии).
Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ.
Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет выявить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны.
В дальнейшем находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зеленым двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном микроскопе. При иммунофлюоресцентном исследовании имеет место слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки легких цепей. При ЭМ обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5—10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции.

УЗИ. Размеры почек увеличены или соответствуют норме.
Функциональные пробы с конго красным или метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом, а также значительное снижение выделения их почками) имеют историческое значение вследствие низкой информативности. Необходимо предполагать развитие амилоидоза при выявлении протеинурии у больных, относящихся к группе риска (с РА, миеломной болезнью, БЭБ, туберкулезом и лепрой).

При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомегалией, следует исключить амилоидоз. Лечение. Задачи: ограничение синтеза предшественника амилоида (колхицин); ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях; лизис тканевых амилоидных структур.

Лечение фонового заболевания (хронического воспаления, РА) необходимо.
При активном лечении РА цитостатиками (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, азатиоприном, метотрексатом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение выраженности его клинических проявлений — стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии. Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном).
Однако ее недостаточная эффективность и высокая токсичность обусловливают поиск новых методов лечения.

Среди последних разработок в этом направлении — антрациклин и йододокеорубицин, связывающиеся с AL-амилоидом и способствующие его резорбции.

Колхицин. При средиземноморской семейной лихорадке применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он хуже влияет на уже сформировавшийся амилоидоз почек.

Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек.
На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохин по 0,25—0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана.

Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально.
Начальная доза — 1% раствор диметилсульфоксида по 10 мл 3 раза в сут. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100—200 мл 3—5% раствора в сут.

Схемы лечения первичного амилоидоза.
— Циклическое пероральное применение мельфалана (0,15—0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5—2,0 мг/кг в сутки) по четыре — семь дней каждые четыре — шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг.
— Пероральное применение мельфалана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва — 2—4мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном.
— Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100—200 мг/м2 поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
— Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели — восемь циклов.
— Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в 1—4, 9—12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три — шесть циклов, с последующим применением ос-интерферона в дозе 3—6 млн единиц три раза в неделю.
— Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD).

Развитие ХПН — показание к плановому диализу.
Предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создает условия для выведения b2-микроглобулина.
Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных с другими причинами ХПН (годичная выживаемость 60%).

Трансплантацию почек проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL-амилоидозе.
Однако показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьезными внепочечнsми органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми.

Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз.
Путем трасплантации печени устраняют место синтеза предшественника амилоида — транстиретина.
Спленэктомию выполняют в целях купирования геморрагического синдрома (устранение селезенки, связывающей наибольшее количество фактора X).
«Чудеса» в последние годы связываются с применением стволовых клеток. Помечтаем вместе. Сотрудники Питсбургского института злокачественных опухолей предложили следующую методику.
Сначала в/в в течение 4 сут вводится препарат Neupogen, стимулирующий выход в периферический кровоток гемопоэтических стволовых клеток. Затем с помощью специального оборудования выделяют фракцию стволовых гемопоэтических клеток из крови.
После чего выделенные клетки замораживают в криокамере, чтобы их можно было хранить долгое время.
После приготовления «лекарства» больному проводится курс высокодозной химиотерапии в течение одного или двух дней, чтобы уничтожить белки, находящиеся в плазме крови.

После проведения курсов химиотерапии больному внутривенно вводятся его же стволовые клетки, которые были заморожены.

Прогноз.
Причина смерти — сердечная или почечная недостаточность.
После развития ХПН пациенты обычно живут менее года, после развития СН — около 4 мес.
При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при AL-амилоидозе.
При любом типе заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.

источник