Меню Рубрики

Препарат для лечения мегалобластной анемии

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Лечение приобретенных форм мегалобластных анемий

Обязательно устранение причины, вызывающей недостаточность витамина В12 или фолиевой кислоты (нерациональное вскармливание, глистная инвазия, прием лекарств, инфекции и пр.).

При дефиците витамина В12 назначают его препараты — цианокобаламин или оксикобаламин. Лечебная доза (доза насыщения) составляет 5 мкг/кг/сут у детей до года; 100-200 мкг в сутки — в возрасте после года, 200-400 мкг в сутки — в подростковом возрасте. Препарат вводят внутримышечно 1 раз в день в течение 5-10 дней до получения регикулоцитарного криза, а затем через день — до получения гематологической ремиссии. Продолжительность курса составляет 2-4 нед. При наличии неврологических проявлений витамин вводят в дозе 1000 мкг в сутки внутримышечно в течение не менее 2 нед.

Критерии эффективности лечения

  1. Ретикулоцитарный криз (повышение количества ретикулоцитов с 3-4-го дня; максимальный подъем числа ретикулоцитов на 6-10-й день лечения; нормализация количества ретикулоцитов к 20-му дню; степень ретикулоцитоза пропорциональна степени анемии).
  2. Нормализация костномозгового кроветворения (к 4-му дню лечения).
  3. Нормализация картины периферической крови (улучшение показателей красной крови отмечается с конца первой недели терапии).
  4. Уменьшение неврологических симптомов с 3-го дня лечения; полная нормализация через несколько месяцев.

Закрепляют терапию введением препарата в суточной дозе 1 раз в неделю в течение двух месяцев, затем два раза в месяц в течение полугода и один раз в шесть месяцев в течение нескольких лет.

Если причина развития В12-дефицитной анемии устранена, то необходимости в дальнейшей терапии нет. Если причина развития анемии сохраняется или устранена не полностью, ежегодно проводится поддерживающая терапия профилактическими курсами витамина В12 в суточной дозе через день в течение 3 нед. Прерывание терапии через 10-18 мес приведет к рецидиву анемии, ранним признаком которого является гиперсегментация ядер нейтрофилов.

При наличии изолированного дефицита витамина В12 назначение фолиевой кислоты нецелесообразно, так как она не оказывает эффекта при неврологических симптомах и даже может ускорить их развитие.

На фоне лечения кобаламином возможно развитие дефицита железа и фолиевой кислоты, так как они потребляются пролиферирующими тканями. В связи с этим через 7-10 дней от начала лечения витамин В12 можно дополнить фолиевой кислотой; препараты железа назначают после снижения ЦП до 0,8. При наличии у больного полидефицитной анемии (например, железо-витамин В12-дефицитная анемия у вегетарианца, больного с синдромом «слепой кишки» и так далее) терапию начинают с назначения препарата железа, а витамин В12 подключают с 3-4-й недели лечения и позднее. При тяжелой анемии коррекция дефицита витамина В12 может привести к острой гипокалиемии, гипофосфатемии и гиперурикемии в связи с резкой активацией клеточной пролиферации и метаболизма ДНК и белков.

Гемотрансфузии используют только при гемодинамических расстройствах, коме.

При дефиците фолиевой кислоты назначают 1-5 мг фолиевой кислоты внутрь ежедневно в течение 3-4 нед либо нескольких месяцев, то есть до тех пор, пока не образуется новая популяция эритроцитов. Доза фолиевой кислоты у детей первого года жизни составляет 0,25-0,5 мг/сут. При наличии синдрома мальабсорбции доза составляет 5-15 мг/сут.

Количество ретикулоцитов начинает увеличиваться на 2-4-й день лечения, максимальный подъем отмечается на 4-7-й день терапии. Нормализация уровня гемоглобина происходит на 2-6-й неделе. Количество лейкоцитов и тромбоцитов повышается параллельно с ретикулоцитозом. Нормализация костномозгового кроветворения происходит в течение 24-48 ч, но гигантские миелоциты и метамиелоциты могут наблюдаться в течение нескольких дней.

Профилактика мегалобластных анемий

Рациональное питание — диета с обязательным употреблением мяса, молока, печени, сыра, овощей (томаты, салат, шпинат, спаржа).

Назначение фолиевой кислоты в дозе 5-10 мг/сут в последнем триместре беременности, по 1-5 мг в сут недоношенным детям и детям с синдромом мальабсорбции курсами по 14 дней.

Диспансерное наблюдение в периоде ремиссии

  • Осмотр гематолога 1 раз в месяц, на протяжении первых 6 месяцев наблюдения; затем 1 раз в 3 месяца в течение 1,5 лет; общий срок наблюдения при приобретенных формах не менее 2 лет.
  • Клинический анализ крови с определением количества ретикулоцитов перед каждым осмотром гематолога.

Курсы поддерживающей терапии витамина В12 (по схеме).

Продолжение терапии основного заболевания, приведшего к развитию мегалобластной анемии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

источник

Терапия мегалобластической анемии в значительной мере зависит от правильного этиопатогенетического определения и отождествления патофизиологического механизмов, обусловливающих мегалобластическое нарушение, равно как и от наиболее точной оценки роли каждого элемента клинической картины в создании и поддержании этого расстройства, поскольку в противном случае лечение оказывается безрезультатным (частично или полностью).

Этиопатогенетическая терапия мегалобластической анемии (в строгом смысле этого слова) возможна в отдельных случаях дефицита витамина В12 (например, при мегалобластической анемии в условиях инфекции глистами или при некоторых кишечных дисбактериозах), фолиевой кислоты (например, при собственно неполноценности питания) и прочих обстоятельствах (например, после введения «антиметаболитов» или иных медикаментов, при отдельных заболеваниях пищеварительного тракта — поддающихся хирургическому вмешательству или медицинскому лечению и пр.).
В случае полного устранения причины и отсутствия иных сопутствующих патогенетических элементов не представляется необходимым проведение поддерживающего или повторного курса лечения.

Заметающее лечение витамином В12 или фолиевой кислотой применяется при соблюдении некоторых ведущих принципов, основывающихся на патофизиологические механизмы недостаточности каждого случая в отдельности.

В этой связи назначаемые пути приема различны при дефиците, обусловенном неполноценностью питания и недостаточностью в результате плохого поглощения. В первом случае механизмы кишечной обработки и дальнейшего чрезклеточного прохождения в норме, поэтому прием внутрь вполне эффективный путь, в то время как во втором случае необходимо инъецирование препарата (исключение составляют пероральное введение витамина В12 + ВФ и крупные дозы, применяемые при лечении болезни Бирмера).

Применяемая форма представляет значение не только в нарушениях поглощения кишечником (например, тропическом спру), при котором лекарственная фолиевая кислота (моноглютамовая) поглощается нормально, в то время как находящиеся в пище фолиевокислые соли (полиглютамовые) не поглощаются, но также в отдельных нарушениях потребления (например, при мегалобластозе за счет лечения антифолиевыми средствами, когда положительные результаты достигаются лишь использованием лейковорина — восстановленный вид фолиевой кислоты).

В отношении назначаемого количества имеется существенная разница между «количественным» недостатком, при котором небольшие дозы витамина быстро используются, устраняя нарушение, и дефицитом «расхода», поскольку последний более или менее не поддается лечению и требует крупные дозы.

На практике чаще встречаются случаи, в которых количественный фолиевый недостаток (например, за счет питания или беременности) осложняется инфекцией, алкоголизмом и пр., в связи с чем, частично, больной не реагирует положительно на обычные дозы фолиевой кислоты. В этих условиях требуется назначение крупных доз и одновременное лечение осложнений и прочих совмещенных дефицитов.

Длительность и темпы использования препарата решаются применительно к каждому случаю в отдельности. Так, при количественном дефиците, лечение нацелено не только на устранение нарушения но, и на восстановление запасов витамина в организме, что можно приблизительно оценить по известным данным физиологии (с некоторой добавкой для большей уверенности) и проверить путем количественного определения.

Когда обусловленное дефицит нарушение не прекращается (как при болезни Бирмера) необходимо назначать поддерживающее лечение, дозы и ритм которого устанавливаются для каждого случая в отдельности.

В отдельных случаях с высоким потенциалом создания дефицита (например, при беременности, хронической и гемолитической анемии и пр.) рекомендуется профилактическая терапия, применяемая систематически или, по меньшей мере, с ранней стадии дефицита.

В лечении мегалобластической анемии важным правилом считается назначение терапии лишь после определения точного диагноза (за исключением срочных случаев или каких-либо специальных обстоятельств); в противном случае последующее диагностирование осложняется, что может лишать больного правильного лечения, а иногда создать риск тяжелых поздних осложнений.

источник

Мегалобластная анемия – это одна из разновидностей анемий, характеризующаяся нарушениями в системе кроветворения при которых в костном мозге начинают формироваться эритроциты, имеющие низменную структуру. Также мегалобластную анемию называют В12-дефицитной анемией.

В общей структуре анемий, мегалобластная анемия встречается в 9-12% случаев. Она с одинаковой частотой развивается как у мужчин, так и у женщин, но люди пожилого возраста страдают от патологии чаще.

Без лечения мегалобластная анемия будет прогрессировать и приведет к серьезным последствиям для здоровья человека.

Развивается мегалобластная анемия по причине нехватке в организме фолиевой кислоты (витамин В9) и витамина В12 (цианокобаламин).

Привести к снижению уровня витамина В9 способны следующие факторы:

Погрешности в питании, когда человек резко ограничивает себя в пище.

Нарушение всасывания витамина В9 в кишечнике. Это происходит при различных патологиях органов пищеварительного тракта, например, энтерит, колит, целиакия.

Перенесенная резекция желудка или кишечника.

Определенные периоды в жизни человека, когда потребность в фолиевой кислоте резко возрастает, например, период вынашивания плода и период грудного вскармливания.

Некоторые разновидности гемолитических анемий.

Паразитарные инвазии, в частности, дифиллоботриоз.

Проведение внепочечного очищения крови.

Воспаление поджелудочной железы хронического течения.

Прием некоторых лекарственных препаратов: оральных гормональных контрацептивов, противосудорожных средств и пр.

Дефицит витамина В12 в организме может развиваться по следующим причинам:

Отказ от пищи животного происхождения и приверженность вегетарианству.

Онкологическое поражение желудочной стенки или наличие в желудке полипов.

Перенесенная резекция желудка и тонкого кишечника.

Аденома поджелудочной железы ульцерогенная.

Вынашивание ребенка и кормление его грудью.

Патологии печени: гепатиты и цирроз.

Дефицит транскобаламина II.

Витамин В12 и витамин В9 принимают непосредственное участие в процессе формирования ДНК и РНК человека, причем в первую очередь будут страдать клетки красного костного мозга и слизистых оболочек органов пищеварительной системы. Именно они в организме делятся быстрее остальных. Клетки-предшественники эритроцитов при такой патологии не в состоянии совершить полноценный переход к более зрелой форме. При этом они не погибают, их цитоплазма продолжает расти и развиваться. Как итог, в крови начинают циркулировать крупные неполноценные эритроциты, которые специалисты называют мегалобластами.

Витамин В12 в организм попадает вместе с пищей. Его основным источником являются продукты животного происхождения. В желудке он вступает во взаимодействие с особым веществом, которое называется гастромукопротеин. С ним витамин В12 образует комплексное соединение и в такой связке проникает в тонкую кишку, где всасывается в кровь. Каждый день здоровый человек должен получать от 3 до 7 мкг витамина В12. В печени, в норме, его содержится от 3 до 5 мг – это депо цианокобаламина. Фолиевой кислоты в сутки организм должен получать больше – около 100 мкг. Каждый день (при стандартном рационе) человек употребляет от 300 до 750 мкг фолиевой кислоты. В депо организма содержится около 5-10 мг этого вещества.

Витамин В12 в своем составе содержит 2 кофермента. Если наблюдается дефицит первого кофермента, то ДНК не в состоянии нормально формироваться, что приводит к сбою в выработке эритроидных клеток и появлению в крови мегалобластов. Также страдает процесс синтеза лейкоцитов и тромбоцитов, но не в такой мере, как эритроцитов.

Кроме того, нехватка первого кофермента не дает организму продуцировать аминокислоту (метионин), которая входит в состав миелиновых оболочек, покрывающих нервные стволы и клети. Поэтому нарушается работа нервной системы в целом.

Дефицит второго кофермента, входящего в состав витамина В12, приводит к тому, что в организме нарушается метаболизм жирных кислот. В нем начинают скапливаться токсины, которые поражают клетки спинного мозга. Эта патология носит название фуникулярный миелоз.

Чаще всего мегалобластная анемия развивается по причине нехватки в организме именно витамина В12. Все симптомы этого нарушения объединены в четыре больших группы:

Симптомы, связанные с нарушениями в работе органов пищеварительной системы. При мегалобластной анемии происходят атрофические изменения в слизистых оболочках желудка и кишечника, а также наблюдается недостаточность выработки необходимых для нормального переваривания пищи ферментов.
Это приводит к тому, что пациенты предъявляют следующие жалобы:

    Отсутствие желания принимать пищу.

    Отвращение к мясным блюдам.

    Болезненные ощущения в области языка, искажение вкуса. Язык может стать яркого цвета, покрыться блестящей пленкой (атрофический глоссит Гюнтера).

    Жалобы на тошноту, которая периодически может заканчиваться рвотой.

    Симптомы фуникулярного миелоза.

      Расстройства чувствительности в виде «ползания мурашек по коже», покалывания кожи и пр.

      Ощущение холода в конечностях, ухудшение их чувствительности.

      Изменения в походке человека.

      Снижение мышечной силы, а при тяжелом течении анемии у пациента развивается паралич.

      Циркулярно-гипоксический синдром. Его проявления:

        Ощущение постоянной слабости.

        Появление одышки. Сперва она возникает на фоне физической активности, а затем начинает беспокоить, даже когда человек отдыхает.

        Болезненные ощущения в груди (болит сердце).

        Кожные покровы становятся неестественно бледными, либо даже желтушными.

        Симптомы, обусловленные нарушения в работе нервной системы:

          У человека усиливается раздражительность, он становится очень нервным.

          Возможно возникновение галлюцинаций.

          Периодически возникают судороги.

          Умственные способности ухудшаются.

          В начале развития анемии человек может не предъявлять каких-либо жалоб, так как патологические симптомы в этот период будут отсутствовать. Возможно незначительное ухудшение самочувствия, усталость и слабая диспепсия. Как правило, в этот период к врачам пациенты не обращаются. Хотя уже в это время достаточно сделать анализ крови, чтобы выявить развивающуюся анемию.

          По мере прогрессирования заболевания симптомы начинают набирать силу. Если у человека уже имеются какие-либо патологии хронического течения, то их клиника будет усугубляться. Например, это справедливо в отношении стенокардии и аритмии. Также на ногах и руках, а еще на лице появляются отеки.

          В пожилом возрасте анемия чаще всего имеет скрытое течение. Пациенты не указывают врачу на свое плохое самочувствие, что затрудняет диагностику.

          Поиск верного диагноза начинается со сбора анамнеза и выслушивания жалоб пациента. Заподозрить анемию опытный врач может уже на этом этапе.

          Осмотр пациента включает в себя следующие шаги:

          Осмотр кожных покровов: они бледные, иногда с желтоватым оттенком («пергаментная кожа»).

          Язык красный и блестящий, болезненный и слегка припухший.

          При выслушивании сердцебиения диагностируются систолические шумы и тахикардия.

          Во время прощупывания брюшины пальпируется увеличенная в размерах селезенка.

          Также имеются признаки фуникулярного миелоза.

          Следующим этапом диагностики является сдача крови на клинический анализ. В результатах исследования будет обнаружено уменьшение численности эритроцитов и гемоглобина, цветовой показатель крови превышает отметку 1,1. Иногда анемия сопровождается тромбопенией и лейкопенией. Также в крови визуализируются макроциты и мегалобласты. Клетки крови изменяют свою нормальную форму и размер. Еще один признак мегалобластной анемии – это наличие в крови колец Кеббота и телец Жолли. Уровень ретикулоцитов понижен.

          Также наблюдается дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 в сывороточной части крови. Показатели сывороточного железа остаются в пределах нормы, либо повышаются, что обуславливается ускоренным разрушением эритроцитов. Это факт также провоцирует скачок билирубина в крови.

          Изучение костного мозга, который добывают путем выполнения стернальной пункции, позволяет уточнить диагноз. Исследование необходимо проводить заранее, то есть перед началом лечения. Дело в том, что прием витамина В12 уже через 1-2 суток вернет состав костного мозга в норму, а признаки мегалобластной анемии будут купированы.

          У подавляющей части пациентов диагностируется поражение слизистых оболочек органов пищеварительной системы с их атрофическими изменениями. В желудке снижается выработка соляной кислоты.

          Таким образом, диагностика мегалобластной анемии состоит из 3 основных этапов:

          Забор крови на общий анализ.

          Выполнение пункции костного мозга.

          Сбор анамнеза и изучение состояния органов пищеварительной системы, в том числе, печени, селезенки и пр.

          Обязательно нужно исключить факт наличия у пациента паразитарной инвазии.

          Лечение должно базироваться на причинах, приведших к развитию анемии. Возможно потребуется прием противопаразитарных препаратов, устранение полипов или иных новообразований органов пищеварительной системы, лечение болезней кишечника, помещение пациента в наркологическую клинику, если он страдает от алкогольной зависимости и пр.

          Обязательно нужно откорректировать рацион больного. В его меню необходимо ввести мясо, печень, кисломолочные продукты, свежие овощи и фрукты.

          Для ликвидации дефицита витамина В12 возможно внутримышечное или внутривенное введение цианокобаламина. В сутки может быть назначено от 200 до 1000 мкг препарата, что зависит от степени тяжести анемии.

          После того как показатели крови придут в норму, дозировка лекарственного средства может быть уменьшена, либо сокращается кратность постанови инъекций. То есть вводят препарат 1 раз в 2 суток, а затем 2 раза в 7 дней.

          Улучшение наступает уже спустя неделю от начала лечения, что характеризуется развитием ретикулоцитарного криза. В крови на 2-3% повышается уровень молодых эритроцитов. На эффективность проводимой терапии указывает нормализация показателей крови.

          Иногда прием витамина В12 назначают на всю оставшуюся жизнь, например, при анемии Аддисона-Бирмера. При фуникулярном миелозе требуется ежедневно вводить пациенту от 800 до 100 мг цианокобаламина. Уменьшить дозировку препарата можно будет лишь после того, как удастся полностью избавить пациента от неврологической симптоматики.

          Иногда мегалобластная анемия протекает очень тяжело, а сам больной может впасть в кому. В этом случае ему требуется переливание эритроцитарной массы.

          Когда основной для развития анемии являются аутоиммунные заболевания, пациенту требуется введение глюкокортикостероидов. Дозировка лекарственного средства должна быть минимальной, а курс лечения непродолжительным.

          При фолиеводефицитной анемии назначают прием Фолиевой кислоты. Суточная доза составляет от 1 до 5 мг лекарственного средства, в зависимости от тяжести течения болезни. После того, как все симптомы анемии будут купированы, потребуется курсовой прием фолиевой кислоты, чтобы не допустить повторного возникновения болезни. Но дозу препарата следует уменьшить.

          Чтобы не допустить развития анемии, необходимо соблюдать следующие рекомендации:

          Правильно питаться, употребляя в пищу продукты, богатые витамином В9 и В12.

          Вести здоровый образ жизни, отказаться от алкоголизма.

          Не допускать ситуаций, которые могли бы привести к заражению паразитами.

          Вовремя лечить все заболевания органов пищеварительной системы.

          Что касается прогноза, то при своевременной терапии он благоприятный и от анемии удается полностью избавиться.

          При появлении первых признаков анемии следует обратиться к участковому терапевту. Если врач выявит подобное нарушение, то он перенаправит пациента к гематологу, который назначит лечение. Возможна консультация у узких специалистов, среди которых: невролог, инфекционист, гепатолог, гастроэнтеролог. Для подбора адекватной диеты следует посетить диетолога.

          Автор статьи: Шутов Максим Евгеньевич | Врач-гематолог

          Образование: В 2013 году закончен Курский государственный медицинский университет и получен диплом «Лечебное дело». Спустя 2 года окончена ординатура по специальности «Онкология». В 2016 году пройдена аспирантура в Национальном медико-хирургическом центре имени Н. И. Пирогова.

          20 продуктов, понижающие давление

          Что делать при сильной изжоге?

          Анемия – это низкое содержание в крови функционально полноценных красных клеток (эритроцитов), такое состояние ещё называют низким гемоглобином (читайте подробнее в статье: причины и симптомы низкого гемоглобина). Анемия может развиться у человека, который страдает множеством других болезней.

          Читайте также:  Когда начинает действовать атгам при апластической анемии

          Чтобы установить диагноз анемия, необходимо сдать кровь на анализ. Это исследование позволит не только определить, что у человека развивается анемия, но и уточнить тип нарушения, а также степень его тяжести. Благодаря лабораторным исследованиям можно установить даже незначительные отклонения от нормы.

          При анемии назначают препараты железа, которые позволяют перекрыть нехватку этого микроэлемента в организме. В результате, гемоглобин повышается до нормальных значений. Препараты для лечения железодефицитной анемии может назначить только доктор.

          Анемия является распространенным нарушением, которое обнаруживают у каждого 7 жителя России. При этом многие люди даже не подозревают о том, что в их крови снижен уровень гемоглобина и эритроцитов. Анемия, зачастую, дает о себе знать такими симптомами, как повышенная утомляемость и усталость.

          Анемия, или как ее называют в народе, «малокровие» — это состояние, характеризующееся снижением уровня гемоглобина и/или эритроцитов в крови. Большинство пациентов, узнав о своем диагнозе, задаются вопросом о том, как лечить анемию в домашних условиях. Именно об этом пойдет речь в статье.

          источник

          При этой анемии в крови появляются незрелые эритроциты, содержащие ядро – мегалобласты, с повышенным содержанием гемоглобина.

          Эта анемия была неизличимой (злокачественной), пока не установили ее причину – дефицит витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты

          Для всасывания цианокобаламина (внешнего фактора кроветворения) необходим белок (гликопротеин) вырабатываемый слизистой пилорического отдела желудка (так называемый внутренний фактор кроветворения Касла) С этим белком вит В12 образует комплекс и в таком виде всасывается в тонком кишечнике. При недостатке или утрате гликопротеина всасывание В12 нарушается и возникает анемия

          В12 поступает в организм с мясом, молоком, яйцами.Много содержится в печени животных. Попадая в организм В12 депонируется в печени. Его запасов хватает на 2-3 года.

          В12 участвует во многих биохимических процессах, в т.ч. и кроветворении

          Cyanocobalaminum р-р водный 0.05%-1 мл п/к или в/м

          Побочные эффекты: возможны аллергические реакции, тахикардия, боли в сердце

          В сочетании с В12 используют и фолиевую кислоту

          Acidum folicum табл 0.001 способствует созреванию эритроцитов

          Используют при лейкопении

          Лейкопения – снижение количества лейкоцитов в крови.

          · при токсическом действии лекарств

          · при действии радиации, в том числе и солнечной

          · при действии микробныъ токсинов

          Лейкопения снижает устойчивост к инфекциям, первыми ее проявлениями часто являются ангины тяжелые, явенные поражения ротовой полости – стоматиты и др

          Препараты – натрия нуклеинат, метилурацил, пентоксил

          Стимулируют лейкопоэз, ускоряют процессы регенерации, способствуют заживлению ран, язв, повышают иммунитет, оказывают противовоспалительное действие

          Natrii nucleinas применяют внутрь по 0.1 х 3-4 раза в день после еды в течении 2 недель – 3 месяцев, или свежеприготовленный раствор 2-5% по 5-10 мл в/м

          Pentoxylum табл по 0.2 и 0.025 стимулерует лейкопоэз, оказывает противовоспалительное действие Назначают по 0..2 х 3 раза в день после еды

          Метилурацил применяется в табл, мазях, ректальных свечах

          Methyluracilum табл 0.5, мазь 10%-20.0 и супп по 0.5

          ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА

          СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

          Система свертывания крови (система коагуляции) защищает наш организм от кровопотерь при травмах. В процессе свертывания крови участвует несколько десятков факторов.

          Процесс тромбообразования проходит следующие стадии:

          1. адгезия и агрегация тромбоцитов

          2. активация тромбопластина

          3. превращение протромбина в тромбин

          4. превращение фибриногена в фибрин и его полимеризация

          Процесс этот сложный и включает активацию внутренней свертывающей системы

          (фактор Хагемана, плазменный тромбопластин, антигемофильный глобулин и др) и внешней свертывающей системы (тканевой тромбопластин)

          В результате активации свертывающей системы образуется тромб, закрывающий просвет поврежденного сосуда, в результате чего кровотечение останавливается.

          Наряду со свертывающей в крови существует и противосвертывающая система: 1. препятствующая свертыванию крови- это система антикоагулянтов,

          2.растворяющая образовавшиеся тромбы- фибринолитическая система

          К системе антикоагулянтов относятся гепарин и антитромбин-3

          Гепарин— естественный фарктор, постоянно присутствующий в крови. Это полисахарид, вырабатываемый тучными клетками. Его действие:

          — уменьшает образование тромбопластина и переход протромбина в тромбин

          — угнетает агрегацию тромбоцитов

          — препятствует превращению фибриногена в фибрин.

          В итоге он препятствует свертыванию крови и препятствует образованию тромбов в сосудах. Гепарин активен не только в целом организме , но и in vitro.

          Фибринолитическая система включает в себя фибринолизин ( плазмин ), он находится в крови в неактивном состоянии в виде профибринолизина ( плазминогена). Неактивный профибринолизин превращается в фибринолизин под действием тканевого активатора. Образовавшийся фибринолизин растворяет (лизирует) тромб, но только свежий тромб- в первые часы- до 3 суток.

          Обе системы свертывающая и противосвертывающая находятся в состоянии динамического равновесия, благодаря чему кровь в сосудах не сворачивается, и в то же время мы не погибаем от кровотечения из пальца, например.

          Классификация ЛС, действующих на свертывание крови

          1. ЛС, повышающие свертывание крови (коагулянты)

          2. ЛС, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

          3. ЛС, влияющие на агрегацию тромбоцитов

          4. Стимуляторы фибринолиза ( фибринолитические средства)

          5. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитические средства)

          С точки зрения применения в практической медицине, средства, применяемые при нарушениях свертывания делят на группы :

          1. Средства, использующиеся при кровотечениях

          2. Средства для профилактики и лечения тромбозов

          Коагулянты (гемостатики)

          ТРОМБИН— выпускается в виде стерильного порошка во флаконах или ампулах, емкостью по 10 мл. Активность препарата выражают в ЕА по 125 ЕА в апм.

          Препарат получают из донорской крови. Применяют только местно для остановки капиллярных кровотечений. Раствором тромбина пропитывают марлевую салфетку и прикладывают к кровоточащей поверхности.

          NB Введение в вену и в мышцу недопустимо Так как может вызвать распространенный тромбоз со смертельным исходом.

          Аналогичный препарат Гемостстическая губка-препарат донорской крови, порошок губки наосят тонким слоем.

          ФИБРИНОГЕН— белок плазмы человека, из донорской крови во флаконах по 1 гр,2 гр раствор готовят перед употреблением, растворяют на физ растворе, вводят в/в капельно

          При кровотечениях, связанных со снижением фибриногена в крови- гипофибринемических ( при болезнях печени, маточных, связанных с преждевременной отслойкой плаценты, желудочных, легочных и др)

          Fibrinogenum

          Препараты кальция- глюконат кальция и кальция хлорид применяют при кровотечениях . Кальций- компонент свертывающей системы, он участвует в образовании тромбина, фибрина, без кальция кровь не сворачивается, при снижении кальция в крови у человека появляется кровоточивость.

          Кальция хлоридвыпускают в виде 10% раствора в амп. По 5 и 10 мл для в/в введения.Вводят в/в струйно ,очень медленно. При введении побочные действия- чувство жара, тахикардия, снижение АД. При попадании под кожу или в мышцу вызывает некроз ткани.

          Также 10% раствор во фл.100 мл внутрь по 1 ст.ложке х 3 раза в день, запивать молоком, т.к. раздражает желудок

          Кальция глюконат по механизму и показаниям аналогичен хлористому кальцию, отличается меньшим раздражающим действием на ткани, можно вводить в/м и п/к

          Выпускается 10% р-р в амп по 10 мл и табл по 0.5

          Calcii chloridum

          ВИКАСОЛ – синтетический аналог витамина К.

          Препарат выпускается в р-ре 1%-1 мл в амп. в/м и в табл 0.015 внутрь

          Механизм кровоостанавливающего действия- способствует синтезу протромбина в печени. Эффект возникает через 12-18 часов, максимально через 2-3-суток после начала приема, препарат кумулирует, после отмены препарата эффект сохраняется еще несколько суток.

          Применяется викасол при кровотеченях их жкт, кровотечениях, связанных с заболеваниями печени, кровотечений вследствии ранений, операций, а также носовых, маточных, геморроидальных, а также кровотечениях, связанных с передозировкой антикоагулянтов непрямого действия ( викасол является их антагонистом)

          Средний курс лечения викасолом – 5 дней, при увеличении необходим контроль свертывания крови (ПТИ), во избежание передозировки препарата.

          При передозировке викасола возникают тромбы.

          ЭТАМЗИЛАТ (ДИЦИНОН) выпускается в р-ре 12.5%-2 мл в/м или в/в ( нельзя смешивать с др. лекарствами в одном шприце) и в табл по 0.25

          При в/в введении действие начинается через 5 мин и продолжается до 6 часов

          Механиз кровоостанавливающего действия- снижает проницаемость ( уплотняет) сосудистой стенки – ангиопротектор, также повышает свертываемость крови.

          Применяют при различных кровотечениях для профилактики и остановки.

          Для профилактики назначают 3-4 раза в день в табл, при выраженных геморрагиях препарат вводят в/в или в/м.

          Etamsylatum

          Ингибиторы фибринолиза также применяют для лечения кровотечений.

          Они блокируют образование фибринолизина из профибринолизина, также они блокируют активность ферментов ( трипсина, химотрипсина, плазмина) поэтому также применяются при остром панкреатите. (см. ЛС, действующие на ЖКТ)

          К ингибиторам фибринолиза относятся:

          Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:

          источник

          Мегалобластные анемии — анемии, возникающие в связи с мегалобластной трансформацией эрифопоэза при нарушениях синтеза ДНК, обусловленных дефицитом витамина В12 или недостатком фолиевой кислоты. Болеют этой разновидностью анемий одинаково часто и мужчины, и женщины, преимущественно лица пожилого возраста. Фолиеводефицитной анемией болеют чаще лица молодого возраста и беременные.

          К дефициту витамина В12 приводит нарушение его всасывания в пищеварительной системе, обусловленное заболеваниями желудка (нарушается синтез внутреннего фактора Касла), тонкой кишки и конкурентным поглощением цианокобаламина в кишечнике. Решающее значение имеет возникновения атрофического гастрита и, как следствие, снижение продукции соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора Касла, который является гастрогликопротеидом и секретируется париетальными клетками фундальной части желудка.

          Ежедневно в организм человека с мясом, печенью, молоком, сыром, яйцами поступает 3-5 мкг витамина В12. В двенадцатиперстной кишке происходит связывание витамина В12 (цианокобаламин, внешний фактор Касла) с гастрогликопротеидом, и в таком состоянии он попадает в тонкую кишку, где всасывается. После прохождения через кишечную стенку витамин В12 соединяется с белком-транскобаламином, который доставляет его в органы-депо: печень, костный мозг.

          В случае прекращения всасывания в кишечнике его запасов хватает на 3-5 лет. Дефицит цианокобаламина при нарушении питания развивается редко, как правило, у вегетарианцев, которые полностью избегают употребления продуктов животного происхождения. К главным причинам дефицита витамина В12 причисляют:

          • нарушение секреции внутреннего фактора — при атрофии слизистой оболочки желудка (вызванной наследственными, токсичными, иммунологическими факторами), гастрэктомии, частичной резекции желудка;
          • заболевания тонкой кишки — при опухолях, энтеритах, энтеропатиях, резекциях кишки, наследственных аномалиях;
          • конкурентное поглощение В12 в кишечнике микрофлорой — при синдроме слепой кишки, дисбактериозе, глистных инвазиях, а также при панкреатитах, наследственных аномалиях синтеза транскобаламина подобное.

          Запасы фолиевой кислоты в организме ограничены, поэтому ее дефицит развивается достаточно быстро. При неадекватной диете (усиленное вскармливания детей козьим молоком, выведение из рациона зелени, овощей, фруктов), нарушениях всасывания (синдром слепой кишки, понос, кишечные инфекции), повышенной потребности этих веществ (усиленный рост, беременность) фолиево-дефицитная анемия развивается через 2-4 месяца.

          Фолиевая кислота всасывается в тонкой кишке без участия дополнительных механизмов. Длительное употребление алкоголя, некоторых противосудорожных препаратов, фенобарбитала, аминоптерина, которые являются аналогами или антагонистами фолиевой кислоты, также может вызвать быстрое развитие дефицита фолиевой кислоты в организме.

          Цианокобаламин обеспечивает нормобластный тип кроветворения путем непосредственного участия в синтезе тимидинмонофосфата, который входит в состав ДНК, при его дефиците нарушаются синтез ДНК, митозные процессы в клетках, при этом в первую очередь страдает костный мозг как орган, в котором процессы клеточного деления отличаются большей активностью. Появляются гигантские формы клеток всех трех ростков кроветворения, возникает мегалобластный тип кроветворения, которому свойственно сокращение продолжительности жизни клеток красного ростка, повышенный распад мегалобластов. Витамин В12 также участвует в процессах обмена жирных кислот. При его нехватке в организме накапливаются токсичные метилмалоновая и пропионовая кислоты, нарушается синтез миелина. Этот процесс происходит без участия фолиевой кислоты. При этом кофермент витамина В12 метилкобаламин катализирует процесс перехода фолиевой кислоты в активную форму, которая и способствует синтезу тимидина из уридинмонофосфата.

          Фолиевая кислота используется в синтезе пуриновых и пиримидиновых соединений — компонентов ДНК и РНК, активизирует процессы клеточного деления и синтез белков и тому подобное. Таким образом, фолиевая кислота стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз, пластические и регенераторные процессы в тканях.

          Типовые формы В12-дефицитной анемии характеризуются классической триадой симптомов:

          • поражением системы кроветворения,
          • поражением пищеварительной системы,
          • поражением нервной системы.

          Помимо общего анемического синдрома, для В12-дефицитной анемии характерны онемение, боль в конечностях, гипо- и гиперестезия, ощущение «мурашек» на коже. Нарушается глубокая чувствительность, иногда возникают психические расстройства: депрессия, нарушение памяти. Все эти проявления являются следствием нарушения синтеза миелина (синдром фуникулярного миелоза) и интоксикации ЦНС.

          Кроме этого, возникают признаки, свидетельствующие об атрофических изменениях в пищеварительной системе: диспепсические расстройства (ухудшение аппетита, понос, запор). У трети больных наблюдается боль в языке. В ходе клинического обследования нужно обратить внимание на легкую желтуху кожи (мегало- и макроциты имеют меньшую продолжительность жизни и быстро разрушаются в селезенке), сглаженность сосочков языка («лакированный» язык), гепато- и спленомегалию.

          В клинике фолиеводефицитной анемии преобладают общий анемический симптомокомплекс, умеренно выраженная желтуха, гепато- и спленомегалия. При этом наблюдаются атрофический гастрит, изменения на языке. Наблюдаются признаки энтерита или других заболеваний кишечника; нет симптомов фуникулярного миелоза, но диагностируют другие заболевания нервной системы (эпилепсия, шизофрения), что и является причиной длительного медикаментозного лечения таких больных.

          Лечение мегалобластной анемии проводится после подтверждения диагноза на консультации профильного специалиста.

          При В12-дефицитной анемии назначают курсовую терапию цианокобаламином по 500 мкг ежедневно внутримышечно в течение 5-6 нед. Нормобластическая трансформация кроветворения во время лечения витамином В12 наступает в первые 24 часа, на 5-7-е сутки наблюдается ретикулоцитарный кризис — ретикулоциты в периферической крови увеличиваются до 10-20%. Процесс нормализации кроветворения завершается через 48-72 часа после введения витамина В12. Пополнение периферической крови эритроцитами начинается с 5-6-го дня, уровень гемоглобина постепенно повышается.

          Гемотрансфузии рекомендуют при анемической пернициозной коме, тяжелых гипопластических формах заболевания (уровень гемоглобина ниже 50-40 г/л). При фуникулярном миелозе назначают по 1000 мг цианокобаламина ежедневно до исчезновения неврологической симптоматики (курс — до 10 суток, затем 1-2 раза в неделю).

          Для лечения фолиеводефицитной анемии назначают фолиевую кислоту по 150 мкг в сутки (по 50 мкг 3 раза в сутки) курсами по 6-10 дней.

          После нормализации показателей крови витамин В12 вводят внутримышечно 1 раз в неделю по 500 мг в течение 3 недель, затем в этой дозе 1 раз в 2 недели в течение одного года с 2-месячным перерывом (20 инъекций в год). Такой же профилактический курс проводят ежегодно после гастрэктомии.

          Диспансерное наблюдение должны постоянно осуществлять гематолог и участковый терапевт (или семейный врач). Общий анализ крови повторяют каждые 2-3 месяца с подсчетом количества ретикулоцитов и тромбоцитов, фиброгастроскопию проводят один раз в год.

          Мегалобластная анемия развивается на фоне нарушений всасывания в пищеварительной системе, обусловленных заболеваниями желудка, тонкой кишки и конкурентным поглощением цианокобаламина в кишечнике.

          Это наблюдается при таких состояниях:

          • нарушение секреции внутреннего фактора
            • при атрофическом гастрите, вызванном наследственными, токсичными, иммунологическими факторами,
            • при гастрэктомии,
            • при частичной резекции желудка;
          • заболевания тонкой кишки
            • при опухолях,
            • при энтеритах,
            • при энтеропатиях,
            • при резекциях кишки,
            • при наследственных аномалиях;
          • конкурентное поглощение В12 в кишечнике микрофлорой
            • при синдроме слепой петли,
            • при дисбактериозе,
            • при глистных инвазиях,
            • при панкреатитах,
            • при наследственных аномалиях синтеза транскобаламина.

          Следует помнить, что гиперхромная анемия у лиц пожилого возраста нередко возникает при опухолевых процессах (рак желудка), по поводу чего проводят инструментальное исследование пищеварительной системы (фиброгастроскопию, колоноскопию, рентгенологическое исследование и т.п.). Мегалобласты обнаруживают в костном мозге при лейкозах. При метастазах злокачественных новообразований в костный мозг (кроме рака желудка), как правило, возникает нормохромная анемия.

          Если самочувствие больного позволяет и врач не видит угрозы его жизни, необходимости находиться под медицинским присмотром круглые сутки, то лечение мегалобластной анемии может успешно реализовываться в домашних условиях. Однако это не означает самодечение, произвольное потребление, на первый взгляд, недостающих организму препаратов. Любые медикаменты, в том числе препараты фолиевой кислоты и витамина В12 в соответствующих дозировках назначаются пациенту на основании профильной диагностики квалифицированным специалистом.

          Следует обращать внимание пациентов на правила потребления и кулинарной обработки пищи (например, через 15 минут кипячения фолиевая кислота разрушается). Нужен также контроль за показателями крови во время лечения антагонистами фолиевой кислоты метотрексатом, противосудорожными и противотуберкулезными средствами.

          • Цианокобаламин — по 500-1000 мкг ежедневно внутримышечно в течение 5-6 недель.
          • Фолиевая кислота — по 150 мкг в сутки (по 50 мкг 3 раза в сутки) курсами по 6-10 дней.

          Прием медикаментов сочетается с гемотрансфузиями, что обеспечивает наилучший результат.

          Дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 не требует особого применения народных средств. Следует обратить внимание на то, что лечение приемом фармацевтических препаратов будет более успешным, если нормализовать свое питание. Содержание фолиевой кислоты отмечается в таких продуктах как темно-зеленые листовые овощи, морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука, а витамина В12 — в продуктах животного происхождения, а также сое, хмеле, морской капусте.

          Мегалобластная анемия в период беременности встречается гораздо реже железодефицитной (1% от всех случае анемий). Развивается чаще всего она в третьем триместре беременности, накануне родов и в послеродовом периоде. Опасность этой разновидности анемии заключается в том, что при дефиците фолиевой кислоты нарушается развитие нервной трубке. Закладывается она уже на 18-й день после зачатия, сформировывается в четвертой неделе эмбриогенеза. Дефекты нервной трубки способна развиться в анэнцефалию, энцефалоцеле или spina bifida. Еще одним следствием мегалобластной анемии при беременности оказывается низкая масса новорожденного, поскольку фолиевая кислота матери существенным образом расходуется на последних неделях беременности для увеличения массы и накопления фолатов самим плодом. Возникает риск рождения ребенка с гипотрофией.

          Для лечения мегалобластной анемии у беременных нет необходимости принимать более 1 мг фолиевой кислоты в сутки, поскольку суточная потребность даже при мегалобластной анемии не превышает 100-200 мкг. Если диагностирован и дефицит витамина В12, то назначается 100-200 мкг витамина парентерально до нормализации состояния. Дополнительное назначение витамина В-12 при отсутствии клинических показаний нецелесообразно.

          Дефицит фолиевой кислоты приводит к таким же морфологическим изменениям в крови и костном мозге, как дефицит витамина В12. При мегалобластной анемии в периферической крови преобладают эритроциты больших размеров (макро- и мегалоцитоз), повышенная их насыщенность гемоглобином (гиперхромные), в костном мозге обнаруживаются мегалобласты — патологические клетки красного ростка, характеризующиеся интенсивно-синей цитоплазмой и незрелой хроматиновой структурой ядра. Нарушение синхронизации процессов созревания ядра и накопления указанных гемопоэтических факторов приводит к появлению эритроцитов с остатками ядра (тельца Жолли и кольца Кебота), базофильной пунктациия.

          Лабораторные показатели при мегалобластной анемии:

          • увеличение содержания гемоглобина в каждом эритроците — гиперхромия;
          • увеличение диаметра эритроцитов — макроцитоз (8-10 мкм), мегалоцитоз (более 10 мкм);
          • анизо- и овалоцитоз;
          • наличие в периферической крови и костном мозге эритроцитов с тельцами Жолли, кольцами Кебота, базофильной пунктации;
          • выявление мегалобластов в костном мозге («синий» костный мозг);
          • полисегментность ядер нейтрофилов (5-6 сегментов), увеличение их размеров;
          • склонность к лейкопении, тромбоцитопении;
          • снижение содержания ретикулоцитов до 0%;
          • повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции, появление уробилина в моче;
          • увеличение уровня метилмалоновой кислоты в моче.
          Читайте также:  Когда чаще всего болеют анемией

          При подозрениях на рак желудка проводят инструментальное исследование пищеварительной системы (фиброгастроскопию, колоноскопию, рентгенологическое исследование и т.п.).

          При лейкозах наблюдается увеличение бластных форм в миелограмме, появление их в периферической крови, отсутствие эффекта от терапии витамином В12 или фолиевой кислотой. Анемия с ядерными нормоцитами (2-5 на 100) в периферической крови и увеличением характерна для метастазирующих онкологических заболеваний.

          Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

          источник

          Витамин В12 (Цианокобаламин) и фолиевая кислота — незаменимые компоненты пищи. Нехватка любого из этих витаминов нарушает синтез ДНК во всех делящихся клетках. Особенно чувствительны к их дефициту активно пролиферирующие ткани, в частности кроветворная. Мегалобластная анемия — ранний признак дефицита; при этом тяжелая анемия сочетается с макроцитозом. Сделанное более 100 лет назад описание нарушения кроветворения при этой патологии, названной пернициозной анемией, стимулировало исследования, которые привели к открытию витамина В]2 и фолиевой кислоты. Характерная картина крови по сей день используется для диагностики и оценки результатов лечения после назначения этих витаминов.

          Увлекательная история открытия витамина В12 и фолиевой кислоты началась более 170 лет назад. Она включает два открытия, отмеченные Нобелевскими премиями. Первые описания мегалобластной анемии были сделаны, по-видимому, Кумбом и Аддисоном в 1824 г. Уже тогда Кумб предположил, что болезнь каким-то образом связана с пищеварением, колишьв 1860 г. Остин Флинт впервые описал резкую атрофию слизистой желудка и предположил ее возможную связь с анемией. Термин «прогрессирующая пернициозная анемия» был введен Бирмером в 1872 г. Он сохранился до наших дней, хотя чаще мегалобластную анемию называют болезнью Аддисона—Бирмера.

          В 1925 г. Уиппл сообщил о наличии в печени фактора, резко усиливающего кроветворение у собак с железодефицитной анемией. На основании этого наблюдения Майнот и Мэрфи (удостоенные позднее Нобелевской премии) показали, что питание сырой печенью помогает при пернициозной анемии. Через несколько лет Касл установил, что для этого необходим «внутренний фактор», секретируемый обкладочными клетками слизистой желудка, и витаминоподобный «внешний фактор», содержащийся в экстрактах сырой печени. Почти 20 лет спустя Рикс с сотр. и Смите Паркером сумели выделить витамин В12 в чистом виде. Дороти Ходжкин определила его структуру с помощью рентгеноструктурного анализа и впоследствии получила за эту работу Нобелевскую премию.

          Пока предпринимались попытки выделить внешний фактор в чистом виде, Уиллз с сотр. описали у индийских женщин мак-роцитарную анемию, также поддающуюся лечению экстрактами сырой печени, но не их очищенными фракциями, эффективными при пернициозной анемии (Wills et al., 1937). Этот фактор, названный вначале фактором Уиллз, а позднее витамином М, представлял собой фолиевую кислоту. Этот термин (от латинского folium —лист) был предложен в 1941 г. Митчелломс сотр., выделившими ее из листовых овощей.

          Более поздние работы показали, что выделенные из пищи витамин В12 и фолиевая кислота не проявляют коферментных свойств. Во время выделения их неустойчивые активные формы превращаются в цианокобаламин и птероилглутаминовую кислоту, которые для проявления биологической активности нуждаются в химической модификации in vivo. Хотя внутриклеточные превращения этих веществ изучены неплохо, остается еще целый ряд вопросов. Самый важный из них — это связь авитаминоза В12с неврологическими нарушениями, возникающими при этом состоянии (Chanarin et al., 1985).

          Основные метаболические процессы, в которых участвуют витамин В,2 и фолиевая кислота, показаны на рис. 54.6. Внутри клетки витамин В12 существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина (Linnell et al., 1971). Аденозилкобаламин (5′-дезоксиаденозилкобаламин) служит коферментом митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы, которая катализирует изомеризацию L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА(Weissbach and Taylor, 1968). Эта реакция важна для углеводного и липидного обмена, но никак не связана с метаболизмом фолиевой кислоты. Напротив, метилкобаламин требуется для работы метионинсинтазы, необходимой для нормального метаболизма фолиевой кислоты (Weir and Scott, 1983). Метильные группы, отдаваемые метил-ТГФК, идут на образование метилкобаламина, служащего донором метильной группы при синтезе метионина из гомоцистеина. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином жизненно важно для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а следовательно, и ДНК. Реакция, катализируемая метионинсинта-зой, отвечает за кругооборот фолатных коферментов, поддержание внутриклеточной концентрации полиглутаматов фолиевой кислоты и, через синтез метионина и его производного, S-аденозилметионина, за поддержание ряда реакций метилирования.

          Так как метил-ТГФК — основное производное фолиевой кислоты, поступающее в клетку, перенос метильной группы на кобаламин жизненно важен для образования ТГФК, субстрата множества обменных процессов. Из ТГФК образуются внутриклеточные полиглутаматы фолиевой кислоты. ТГФК служит также акцептором метиленовой группы при превращении серина в глицин с образованием 5,10-метилен-ТГФК. Метиленовая группа переносится от последнего на дезокси-УМФ с образованием дезокси-ТМФ, необходимого для синтеза ДНК. В ходе этой реакции 5,10-метилен-ТГФК превращается в дигид-рофолиевую кислоту. Цикл завершается восстановлением дигидрофолиевой кислоты в ТГФК с помощью дигидрофолатредукгазы (этот этап блокируется антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексатом; см. гл. 52). Как показано на рис. 54.6, есть еще несколько путей синтеза 5,10-метилен-ТГФК. Они важны для метаболизма формиминоглутаминовой кислоты, пуринов и пиримидинов (Weir and Scott, 1983; Chanarin et al., 1985).

          При дефиците витамина Bl2 или фолиевой кислоты сниженный синтез метионина и S-аденозилметионина нарушает многие реакции метилирования, синтез белков и полиаминов. Кроме того, внутриклеточный метаболизм фолиевой кислоты смещается в сторону образования большего количества метил-ТГФК. При этом жизненно важные реакции метилирования продолжают идти ценой синтеза нуклеиновых кислот. При дефиците витамина В12 возрастает активность метилен-ТГФК-ре-дуктазы, что приводит к переходу всех внутриклеточных фолатов в метилтетрагидрофолаты. Из-за дефицита витамина В|2, который принимает и переносит метильные группы, фолаты оказываются метилированы, а прочие этапы их метаболизма, требующие ТГФК, лишаются субстрата — возникает «фолатная ловушка». Эти процессы лежат в основе мегалобластных анемий при дефиците витамина В|2 и фолиевой кислоты.

          Механизмы развития неврологических нарушений при дефиците витамина В|2 изучены гораздо хуже (Reynolds, 1976; Weir and Scott, 1983). В их основе лежит повреждение миелиновой оболочки. Это наблюдение позволило предположить связь неврологических нарушений с одним из этапов метаболизма пропионата, который катализируется метилмалонил-КоА-мутазой, содержащей аденозил кобаламин. Подругам данным, причиной нарушений служат недостаточность метионинсинтазы и подавление превращения метионина в S-аденозилметионин (Scott et al., 1981).

          При использовании для общей анестезии закиси азота (гл. 14) могут развиться мегалобластное кроветворение и полинейропатия, сходная с таковой при В12-дефицитной анемии (Chanarin et al., 1985). Исследования показали, что закись азота снижает активность метионинсинтазы и концентрации метионина и S-аденозилметионина. Последний нужен для реакций метилирования, которые участвуют в синтезе фосфолипидов и миелина. Существенно то, что полинейропатию, вызванную закисью азота, можно частично предотвратить с помощью метионина. Схожая полинейропатия описана у стоматологов, использующих закись азота для анестезии (Layzer, 1978).

          Структурная формула витамина В12 приведена на рис. 54.7 (Pratt, 1972). Его молекула состоит из трех частей: 1) плоская часть, или корриновое ядро, — кольцевая порфириноподобная структура с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами (на рис. 54.7: A—D), связанными с центральным атомом кобальта и множеством метильных, ацетамидных и пропионамидных остатков; 2) 5,6-диметилбензимидазо-льный нуклеотид, соединенный почти под прямым углом с корриновым ядром через атом кобальта и боковую пропионатную цепь пиррольного кольца С; 3) R-группа, связанная с атомом кобальта в шестом координационном положении. R-группы наиболее важных стабильных форм витамина В12, цианокобаламина и гидроксикобаламина, а также активных коферментов, метилкобаламина и аденозилкобаламина, приведены на рис. 54.7.

          Термины витамин B12 и цианокобаламин взаимозаменяемы и используются для обозначения всех кобамидов, активных у человека. В лечебных целях используют препараты, содержащие цианокобаламин и гидроксикобаламин, так как лишь они не разрушаются при хранении.

          Активные коферменты, метилкобаламин и аденозилкобаламин, незаменимы для роста и деления клеток. Метилкобаламин нужен для образования метионина и S-аденозилметионина из гомоцистеина. Кроме того, при дефиците витамина В12 происходит накопление метилтетрагидрофолатов, вызывая дефицит всех других форм фолиевой кислоты (см. выше, а также рис. 54.6 и 54.7). Именно этот процесс приводит к нарушениям кроветворения при авитаминозе В12 (Herbert and Zalusky, 1962). Аденозилкобаламин участвует в изомеризации Ь-метилмалонил-КоАвсукцинил-КоА(рис. 54.6). Источники. В организме человека витамин В12 не образуется. Однако некоторые микроорганизмы, живущие в почве, воде, нечистотах и кишечнике животных, способны синтезировать этот витамин. Растительные продукты, не загрязненные такими микробами, не содержат витамина В12, так что животные зависят от его выработки микроорганизмами в ЖКТ или от потребления животной пищи, содержащей этот витамин. Суточная потребность человека в витамине (3—5 мкг) удовлетворяется за счет продуктов животного происхождения. В то же время у строгих вегетарианцев дефицит витамина В12 редок. Некоторое его количество они получают с бобовыми, которые загрязняются бактериями, способными к синтезу витамина В,2; кроме того, вегетарианцы обычно обогащают пищу разнообразными витаминами и минеральными веществами.

          В желудке витамин В12, содержащийся в пище, высвобождается и связывается с R-белками, обнаруженными в слюне и желудочном соке. В двенадцатиперстной кишке под действием панкреатических ферментов комплекс витамина В,2 с R-белками разрушается, а витамин В12 связывается с внутренним фактором Касла. Достигнув подвздошной кишки, этот комплекс соединяется с рецепторами на клетках слизистой и активно переносится в кровоток. Для транспорта витамина В,2 в подвздошной кишке требуются достаточное количество внутреннего фактора Касла, желчь и бикарбонат натрия, поддерживающий нужное значение pH (Allen and Mehlman, 1973; Herzlichand Herbert, 1984). Дефицит витамина B12y взрослых редко возникает от его недостатка в пище; чаще он отражает нарушение того или иного этапа всасывания (рис. 54.8). Ахлоргидрия и сниженная секреция внутреннего фактора Касла обкладочными клетками из-за атрофии слизистой или после резекции желудка — частая причина дефицита витамина В|2 у взрослых. Важную роль играют также антитела к об кладочным клеткам и внутреннему фактору Касла. Всасывание может нарушаться и при болезнях поджелудочной железы (отсутствие секреции протеаз), синдроме слепой петли, гельминтозах, спру, а также локальном поражении слизистой подвздошной кишки или ее резекции.

          После всасывания витамин В12 связывается в плазме с Р-глобулином транскобаламином II, который переносит его в ткани. Два других транскобаламина (I и III) плазмы, предположительно, используются для внутриклеточного хранения запасов витамина и выходят в кровь после гибели клетки (Scott et al., 1974); их концентрация зависит от скорости образования и разрушения гранулоцитов. Витамин В|2, связанный с транскобаламином 11, быстро покидает плазму и попадает главным образом в гепатоциты, где создаются его запасы. В норме у взрослых ткань печени содержит 1 10 мг витамина — 90% его общих запасов в организме. Витамин В12 хранится в виде активного кофер-мента со скоростью обмена 0,5—8 мкг/сут, в зависимости от состояния запасов (Heyssel et al., 1966). Суточная потребность в витамине В12 у взрослых составляет 2,4 мкг (табл. XIII.2).

          Ежедневно вместе с желчью выделяется примерно 3 мкг кобаламинов, из которых 40—50% затем реабсорбируется. Важность этого кишечно-печеночного кругооборота доказывается тем фактом, что нарушение реабсорбции витамина в кишечнике вызывает непрерывное истощение его запасов в печени. Это объясняет, почему большие операции на желудке приводят к развитию дефицита витамина В)2 уже через 3—4 года, хотя потребность в 1—2 мкг/сут должна была бы уменьшить за это время запасы лишь на 2—3 мг.

          Доставка витамина B12 в ткани напрямую зависит от запаса этого витамина в печени, а также от количества витамина, связанного с транскобаламином II (рис. 54.8). Так как измерить запасы витамина В12 в печени нелегко, на практике определяют концентрацию витамина в сыворотке. В норме эта концентрация составляет 150—660 пмоль/л (около 200—900 пг/мл); более низкий уровень обычно свидетельствует о дефиците витамина В12. Такое соответствие нарушается лишь при высоком уровне транскобаламинов I и III (например, при болезнях печени или миелопролиферативных заболеваниях). Поскольку связь с этими белками достаточно прочна, витамин В12 становится малодоступным для клеток, несмотря на его нормальный или даже повышенный уровень в сыворотке (Retief et al., 1967). Описаны по меньшей мере две семьи с наследственным дефицитом транскобаламина II (Hakami et al., 1971; Hitzig et al., 1974). У этих больных отмечалась мегалобластная анемия, несмотря на близкий к нормальному уровень витамина В12 в сыворотке. Парентеральное введение витамина В12 было эффективным при дозах, превышающих его экскрецию почками.

          У детей с метилмалоновой ацидемией и гомоцистинурией были описаны нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12- К ним относятся неспособность клеток к транспорту или накоплению витамина из-за нарушения синтеза внутриклеточного связывающего белка, нарушения образования аде-нозилкобаламина или наследственной недостаточности метил-малонил-КоА-мутазы (Cooper, 1976).

          Диагноз обычно ставится по характерным нарушениям кроветворения и неврологической симптоматике. Чувствительность кроветворения к дефициту витамина В|2 связана с высокой пролиферативной активностью клеток. Столь же высокая потребность в витамине присуща и другим активно делящимся клеткам (например, клеткам слизистых или эпителия шейки матки).

          При дефиците витамина В12 репликация ДНК резко нарушается. Когда стволовая клетка начинает пролиферировать, нарушенная репликация хромосом не мешает созреванию цитоплазмы, но препятствует делению ядра. Это приводит к характерным морфологическим изменениям, легко выявляемым при микроскопии мазков крови и костного мозга, и гибели клеток еще в процессе дифференцировки. Последнее явление получило название неэффективного эритропоэза (Finch et al., 1956). Морфологические изменения наиболее выражены в эритрокариоцитах. Созревание эритроцитов нарушено (мегалобластный эритропоэз). Характерные морфологические изменения обнаруживаются и в эритроцитах крови, типичен макроцитоз, пойкилоцитоз. Средний эритроцитарный объем превышает 110 мкм3. При тяжелом авитаминозе В12 страдают все ростки кроветворения и развивается выраженная паниитопения.

          Диагностика обычно основывается на определении сывороточных концентраций витамина В12 или метилмалоновой кислоты. Последний тест несколько более чувствителен и используется для выявления метаболического нарушения при нормальной сывороточной концентрации витамина В12. В сомнительных случаях тяжелой мегалобластной анемии проводят пробное лечение малыми дозами витамина В12. Повторные определения числа ретикулоцитов, сывороточной концентрации железа и гематокрита позволяют выявить нормализацию эритропоэза. Для уточнения причины болезни и количественной оценки всасывания витамина В12 применяют пробу Шиллинга (Schilling, 1953). Проведение этой пробы с добавлением внутреннего фактора Касла и без него позволяет отличить дефицит этого фактора от поражения подвздошной кишки.

          Авитаминоз В12 может вызвать необратимое поражение нервной системы. При этом отмечаются прогрессирующий отек миелиновых волокон, демиелинизация и гибель нейронов в спинном мозге и коре головного мозга. Неврологическая симптоматика разнообразна: парестезия в ступнях и кистях; снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, приводящее к неустойчивости походки; снижение сухожильных рефлексов. На поздних стадиях наблюдаются спутанность сознания, неуравновешенность, снижение памяти и даже потеря центрального зрения. Возможны бред, галлюцинации, вплоть до развития психоза. Неврологические и психические нарушения могут развиваться отдельно от гематологических, так что авитаминоз В12 всегда следует исключать у пожилых больных с деменцией и другими психическими расстройствами, даже если нет анемии (Lindenbaum et al., 1988).

          Витамин В12 может применяться в чистом виде, а также входить в состав комбинированных препаратов (с другими витаминами и минералами). Существуют лекарственные формы как для приема внутрь, так и для инъекций. Выбор препарата определяется причиной авитаминоза. Так, препараты для приема внутрь можно использовать с профилактической целью, но при дефиците внутреннего фактора Касла или патологии подвздошной кишки их ценность невелика. Хотя небольшое количество витамина В12 всасывается путем простой диффузии, при его выраженном дефиците полагаться на прием внутрь нельзя. Поэтому для лечения авитаминоза В12 препаратом выбора остается цианокобаламин, вводимый в/м или глубоко в подкожную клетчатку.

          Цианокобаламин представляет собой прозрачный водный раствор красного цвета. Препарат не предназначен для в/в введения; при в/м и п/к введении он безопасен. Изредка его применение сопровождается преходящей сыпью и анафилактическими реакциями. При наличии подобных реакций в анамнезе показано пробное внутрикожное введение препарата.

          Цианокобаламин применяют в дозах 1—1000 мкг. Его метаболизм зависит от содержания транскобаламина II (см. выше). Назначение цианокобаламина в дозах свыше 100 мкг не увеличивает его запасы в организме, так как избыток препарата быстро выводится с мочой. Применять витамин В12 в дозе 1000 мкг имеет смысл при проведении пробы Шиллинга: после приема внутрь меченного радиоактивным изотопом витамина В12 вводят в/м 1000 мкг обычного немеченого витамина В12 и оценивают количество всосавшегося витамина по экскреции радиоактивного изотопа с мочой. Немеченый витамин насыщает транспортную систему и связывание витамина тканями, в результате чего 90% введенного витамина (как меченого, так и немеченого) выводится с мочой в течение следующих суток.

          Поливитамины сегодня широко применяют для лечения анемий или просто в качестве пищевых добавок. Многие из них содержат цианокобаламин (до 80 мкг), некоторые — в сочетании с внутренним фактором Касла, выделенным из желудка свиней и других домашних животных. За одну единицу внутреннего фактора Касла принимается его количество, необходимое для связывания и всасывания 15 мкг цианокобаламина. В большинстве поливитаминов каждая таблетка содержит0,5 ед внутреннего фактора Касла. Хотя сочетание приема внутрь витамина В12 и внутреннего фактора Касла представляется идеальным средством при дефиците фактора, подобное лечение ненадежно. Антитела к внутреннему фактору Касла человека подавляют всасывание витамина В12. У некоторых больных со временем прием внутрь препаратов внутреннего фактора Касла становится неэффективным, что связывают с выработкой антител к свиному белку, действующих в просвете кишки (Ramsey and Herbert, 1965). Больные, получающие такое лечение, должны периодически проходить контрольные осмотры для выявления рецидивов.

          Гидроксикобаламин в дозе 100 мкг в/м обладает более длительным действием, чем цианокобаламин. Однократное его введение поддерживает сывороточную концентрацию витамина В12 почти в течение 3 мес. Однако у некоторых больных концентрация витамина В12 в плазме, как и после введения цианокобаламина, падает уже в первый месяц. Более того, использование гидроксикобаламина иногда приводит к образованию антител к комплексутранскобапамин II—витамин B12(Skoubyet al., 1971).

          Витамин В12 обладает незаслуженной репутацией общеукрепляющего средства, и его часто используют не по назначению. Для эффективного применения витамина требуются точная диагностика и понимание следующих принципов лечения.

          • Профилактически витамин В,2 следует назначать, только если есть основания ожидать его дефицита. Показаниями к такому применению служат алиментарный дефицит у строгих вегетарианцев и нарушенное всасывание при некоторых болезнях тонкой кишки и после гастрэктомии. Если нарушения функции ЖКТ нет, может быть показан профилактический прием внутрь комплексов витаминов и минеральных веществ, включающих витамин В12. В остальных случаях назначают ежемесячные инъекции цианокобаламина.
          • Относительная легкость лечения авитаминоза В12 не отменяет необходимости поиска его причины. Этот диагноз чаще всего подозревают при макроцитарной анемии или необъяснимых психических и неврологических нарушениях. Для выявления причины авитаминоза необходимо оценить содержание витамина В12 в пище, его всасывание в ЖКТ и транспорт.
          • Лечение должно быть максимально специфичным. Хотя существует множество поливитаминов, их неприцельное применение при авитаминозе В,2 бывает опасным. Подобные препараты иногда содержат достаточно фолиевой кислоты, чтобы восстановить кроветворение и замаскировать дефицит витамина В12, что позднее приведет к появлению или нарастанию неврологической симптоматики.
          • Хотя пробное лечение небольшими дозами витамина В12 помогает в диагностике, для пожилых больных с тяжелой анемией промедление с коррекцией анемии может стать роковым. Для быстрейшего достижения эффекта таким больным назначают одновременно витамин В12 и фолиевую кислоту, а также переливают кровь.
          • Эффективность длительного лечения витамином В12 необходимо проверять каждые 6—12 мес, если нет особых показаний. При сопутствующей патологии или повышенном расходе витамина (например, при беременности) контрольные обследования следует проводить чаше.
          Читайте также:  Когда пить кагор при анемии

          Тактика лечения определяется тяжестью болезни. При неосложненной В12-де-фииитной анемии с небольшим или умеренным снижением уровня гемоглобина, без лейкопении и тромбоцитопении, а также без неврологической симптоматики используют монотерапию витамином В12. Лечение можно даже отсрочитьдо завершения поиска причины авитаминоза. В этой ситуации для подтверждения диагноза возможно также проведение пробного лечения небольшими дозами витамина В12 (1 —10 мкг/сут в/м).

          Напротив, больным с неврологической симптоматикой, а также с глубокой лейкопенией и инфекциями или тромбоцитопенией и кровоточивостью требуется интенсивная терапия. У пожилых с тяжелой анемией (гематокрит менее 20%) часто наблюдаются тканевая гипоксия, недостаточность мозгового кровообращения и сердечная недостаточность. В этих случаях откладывать лечение до завершения диагностики нельзя. Сразу же после выявления мсгапобластного эритропоэза и взятия достаточного количества крови для последующего определения содержания витамина В12 и фолиевой кислоты вводят цианокобаламин, 100 мкг в/м, и фолиевую кислоту, 1—5 мг в/м. В течение следующих 1—2 нед назначают ежедневно цианокобаламин, 100 мкг в/м, и фолиевую кислоту, 1 —2 мг внутрь. Так как достаточный прирост объема циркулирующих эритроцитов достигается лишь через 10—20 сут, при выраженном снижении гематокрита и при знаках тканевой гипоксии требуется переливание 2—3 доз эритроцитарной массы. При сердечной недостаточности это может вы тать гиперволемию, поэтому таким больным назначают диуретики или даже делают кровопускание (в том же объеме).

          Эффективность лечения витамином В12 оценивают по ряду субъективных и объективных показателей. Обычно уже в первые сутки улучшается самочувствие. Иногда резко улучшаются память и ориентация, хотя полное восстановление интеллекта может занять месяцы, а то и не произойти вовсе. Кроме того, еще до появления признаков гематологического ответа у некоторых больных уменьшаются слабость, болезненность языка и слизистой рта, улучшается аппетит.

          Первый объективный признак гематологического ответа на лечение — исчезновение мегалобластов из костного мозга. После прекращения неэффективного эритропоэза концентрация железа в сыворотке резко снижается из-за активного синтеза гемоглобина. Обычно это происходит в первые 2 сут. Ретикуло-цитоз, свидетельствующий о восстановлении эритропоэза, появляется через 2—3 сут лечения и еще через 3—5 сут достигает максимума. При умеренной или тяжелой анемии ретикулоци-тарный индекс может вырасти в 3—5 раз (что соответствует относительному числу ретикулоцитов 20—40%). От способности костного мозга поддерживать интенсивный эритропоэз зависит скорость восстановления гематокрита. При сопутствующем дефиците железа, инфекциях, воспалениях и болезнях почек уровень гемоглобина может и не восстановиться. Поэтому наблюдение за ретикулоцитарным индексом нужно продолжать несколько недель. Если при гематокрите менее 35% этот индекс не остается повышенным, следует повторно исследовать концентрацию железа и фолиевой кислоты в сыворотке, а также провести поиск сопутствующей патологии, мешающей восстановлению эритропоэза.

          Степень и скорость исчезновения неврологических нарушений зависит от их тяжести и длительности. Нарушения,появившиеся несколько месяцев назад, обычно проходят сравнительно быстро. Если же неврологическая симптоматика наблюдалась в течение многих месяцев или лет, то полное восстановление может и не произойти.

          Однажды начатое лечение витамином В12 должно проводиться пожизненно. Следует объяснить больному и его родственникам необходимость лечения и назначить ежемесячные инъекции витамина. Введение 100 мкг цианокобаламина каждые 4 нед обеспечивает достаточное содержание витамина В|2 в крови и тканях. При тяжелой неврологической симптоматике лечение начинают с больших доз. Для достижения быстрейшего и максимально полного восстановления можно назначать препарат в дозе 100 мкг ежедневно или несколько раз в неделю в течение нескольких месяцев. Контрольный анализ крови и исследование сывороточной концентрации витамина В,2 проводят через 3—6 мес после начала лечения. Так как устойчивость к терапии может развиться в любое время, подобное обследование должно проводиться регулярно в течение всей жизни.

          Витамин В]2 используют также при других заболеваниях: невралгии тройничного нерва, рассеянном склерозе и других нейропатиях, различных психических расстройствах, задержке роста, истощении, а также в качестве тонизирующего средства при перегрузках или повышенной утомляемости. Тем не менее эффективность препарата при этих состояниях не доказана. Поддерживающая терапия витамином В)2 иногда помогает детям с метилмалоновой ацидемией (Cooper, 1976).

          Структурная формула фолиевой (птероилглутаминовой) кислоты приведена на рис. 54.9. Ее молекула состоит из птеридинового кольца, соединенного метиленовым мостиком с парааминобензойной кислотой, которая, в свою очередь, соединена амидной связью с глутаминовой кислотой. Именно это вещество используется в терапевтических целях, но основной пищевой предшественник фолатов и активный кофермент, участвующий в обмене веществ, имеют другую структуру. После всасывания фолиевая кислота быстро восстанавливается в позициях 5, 6, 7 и 8 до ТГФК, которая затем выступает в качестве акцептора ряда одноуглеродных групп. Последние присоединяются к атомам С-5 или С-10 птеридинового кольца или соединяют собой эти атомы, образуя новое пятичленное кольцо. Самые важные формы этого кофермента показаны на рис. 54.9; ниже перечисляются их функции в клеточном метаболизме (см. также выше, «Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты», и рис. 54.6).

          Превращение гомоцистеина в метионин. В этой реакции участвует метил-ТГФК в качестве донора метильной группы и витамин В12 в качестве кофактора.

          Превращение серина в глицин. В этой реакции метиленовая группа переносится от серина на ТГФК с образованием 5,10-ме-тилен-ТГФК — кофермента, необходимого для синтеза дезокси-ТМФ. Кофактором служит пиридоксальфосфат.

          Синтез дезокси-ТМФ. 5,10-метилен-ТГФК служит донором метиленовой группы и восстанавливающих эквивалентов для дезокси-УМФ в лимитирующей синтез ДН К реакции образования дезокси-ТМФ.

          Метаболизм гистидина. ТГФК выступает в качестве акцептора формиминовой группы в реакции превращения формими-ноглутаминовой кислоты в глутаминовую.

          Синтез пуринов. Производные фолиевой кислоты участвуют в двух этапах синтеза пуринов, а именно в переносе формильной группы на глицинамидрибонуклеотид (от 5,10-метилен-ТГФК) и 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотид (от 10-фор-мип-ТГФК). В этих реакциях в растущее пуриновое кольцо включаются атомы углерода соответственно в позициях 8 и 2.

          Присоединение и отщепление формиата. В этой обратимой реакции участвуют ТГФК и 10-формил-ТГФК.

          Источником фолиевой кислоты служат многие виды пиши, в первую очередь — свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты. Однако при длительном приготовлении пиши до 90% фолиевой кислоты разрушается. Суточный рацион среднего американца содержит 50—500 мкг фолиевой кислоты; люди, потребляющие большое количество свежих овошей и мяса, получают до 2 мг фолиевой кислоты. Норма суточной потребности для взрослых составляет 400 мкг, однако беременным и кормяшим женщинам, больным с гемолитическими анемиями и другими пролиферативными процессами иногда требуется 500—600 мкг/сут и более (табл. XIII.2). Для профилактики дефектов нервной трубки у плода рекомендуется ежедневно получать не менее 400 мкг фолиевой кислоты (с едой или пищевыми добавками) начиная с месяца, предшествующего зачатию, до конца I триместра. Повышенное потребление фолиевой кислоты рекомендуется также больным с высокой сывороточной концентрацией гомоцистеина.

          Как и в случае авитаминоза В12, для правильной диагностики и лечения дефицита фолиевой кислоты необходимо понимать механизмы всасывания и внутриклеточного метаболизма этого витамина (рис. 54.10). В пище фолиевая кислота содержится главным образом в виде восстановленных полиглутаматов (Tamura and Stokstad, 1973), поэтому для ее всасывания необходимо присутствие на мембране клеток слизистой у-глутамилгидролазы (Rosenberg, 1976). Слизистая двенадцатиперстной кишки и верхнего отдела тощей кишки содержит много дигидрофолатредуктазы, там же происходит и метил ирован ие почти всей всосавшейся восстановленной фолиевой кислоты. Так как основное всасывание идет в проксимальных отделах тонкой кишки, дефицит фолиевой кислоты нередко бывает следствием поражения тощей кишки. Так, дефицит фолиевой кислоты с мегапобластной анемией часто возникает при спру и целиакии.

          После всасывания фолиевая кислота быстро переносится в ткани в виде метил-ТГФК. Ряд белков плазмы способны связывать производные фолиевой кислоты, но имеют большее сродство к неметилированным производным. Роль этих белков в метаболизме фолиевой кислоты изучена плохо. Фолатсвязывающая способность возрастает при дефиците фолиевой кислоты и некоторых болезнях (например, при уремии, злокачественных новообразован иях, алкоголизме), но пока не известно, как это влияет на транспорт и доставку витамина к тканям.

          Постоянство притока метил-ТГФК поддерживается поступлением фолиевой кислоты с пищей и кишечнопеченочным кругооборотом. Печень активно восстанавливает и метилирует фолиевую кислоту, дигидрофолиевую кислоту и ТГФК, а затем секретирует метил-ТГФК в яселчь для последующей реабсорбции и доставки к тканям (Steinberg et al., 1979). В этом кругообороте ежедневно участвует не менее 200 мкг фолиевой кислоты. Важность кишечно-печеночного кругооборота следует из экспериментов на животных, в которых наблюдали быстрое снижение концентрации фолиевой кислоты в плазме после дренирования желчных протоков или введения внутрь алкоголя, блокирующего секрецию метил-ТГФК гепатоцитами (Hillman et al., 1977).

          Внутри клетки метил-ТГФК служит донором метиль-ных групп для образования метилкобаламина, а также источником ТГФК и других производных фолиевой кислоты (см. выше). Запасы фолиевой кислоты хранятся в клетках в виде полиглутаматов (Baugh and Krumdieck, 1969).

          Это состояние часто встречается при поражениях тонкой кишки, при которых нарушается всасывание фолиевой кислоты и ее кишечно-печеночный кругооборот. При алкоголизме, с одной стороны, заметно снижается поступление фолиевой кислоты с пищей, а с другой — нарушается ее кишечно-пече-ночный кругооборот в результате токсического действия этанола на гепатоциты. Алкоголизм — вероятно, самая частая причина дефицита фолиевой кислоты и вызванного этим дефицитом мегалобластного эритропоэза. В то же время такой дефицит лучше всего поддается лечению, так как возврат к нормальному питанию оказывается достаточным для восстановления кроветворения. Болезни, протекающие с большой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитические анемии), также могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты. Ингибиторы дигидрофолатредукгазы (метотрексат, триметоприм) и препараты, нарушающие всасывание фолиевой кислоты и ее запасание в тканях (некоторые противосудорожные препараты, пероральные контрацептивы), могут снижать концентрацию фолиевой кислоты в крови и вызывать мегалобластную анемию (Stebbins, 1973; Stebbins and Bertino, 1976).

          Дефицит фолиевой кислоты связывают с развитием таких дефектов нервной трубки, как позвоночная расщелина, энцефалоцеле и анэнцефалия. При этом мать не всегда страдает анемией или алкоголизмом. Недостаточное количество фолиевой кислоты в пище иногда приводит к повышению сывороточной концентрации гомоци-стеина (Green and Miller, 1999). Так как даже умеренная гомоцистеинемия повышает риск ИБС и тромбозов периферических сосудов, участие фолатов в качестве донора метильной группы в реакции превращения гомоцис-теина в метионин сейчас стало предметом пристального изучения. У гетерозигот с умеренной недостаточностью метилен-ТГФК-редуктазы и небольшим повышением концентрации гомоцистеина прием фолиевой кислоты может вызвать улучшение.

          Дефицит фолиевой кислоты проявляется нарушениями кроветворения. Как и в случае витамина В12, это отражает высокую потребность в витамине, связанную с активной пролиферацией кроветворных клеток. Так как основные метаболические функции фолиевой кислоты и витамина В12 совпадают, мегалобластная анемия при обоих дефицитах выглядит одинаково. В то же время при дефиците фолиевой кислоты почти никогда не бывает неврологических нарушений. Поэтому выявление характерных нарушений вибрационной и проприоцептивной чувствительности, а также двигательных или чувствительных нарушений говорит против изолированного дефицита фолиевой кислоты.

          Мегалобластная анемия при дефиците фолиевой кислоты развивается гораздо быстрее, чем при нарушении всасывания витамина В12 (например, после резекции желудка). Это означает, что запасы фолиевой кислоты в организме ограничены. В классическом исследовании Герберта у добровольца, получавшего несколько месяцев пищу с низким содержанием фолиевой кислоты, мегалобластный эритропоэз развился примерно через 10— 12 нед (Herbert, 1962). Дальнейшие исследования показали, что скорость развития мегалобластного эритропоэза зависит от индивидуальных особенностей и состава диеты (Eichner et al., 1971) и дефицит фолиевой кислоты может проявиться уже через 1—4 нед.

          Лучший способ выявления дефицита фолиевой кислоты — измерение ее концентрации в сыворотке и в эритроцитах микробиологическими методами или методом конкурентного связывания. В норме сывороточная концентрация фолиевой кислоты составляет 9—45 нмоль/л (4—20 нг/мл). Эта концентрация сильно зависит от содержания фолиевой кислоты в пище и действия ингибиторов ее транспорта (например, этанола) или метаболизма. Так, при запое уже через 24—48 ч сывороточная концентрация фолиевой кислоты выходит за нижнюю границу нормы (Eichner and Hillman, 1971, 1973). После отмены алкоголя она быстро восстанавливается, хотя эритропоэз может еще оставаться мегалобластным. Подобные колебания снижают ценность определения сывороточной концентрации фолиевой кислоты. Для диагностики стойкого дефицита фолиевой кислоты можно воспользоваться измерением ее содержания в эритроцитах или определением ее запасов в лимфоцитах с помощью супрессивной пробы с дезоксиуридином (Herbert etal., 1973). Положительный результат любого из этих исследований свидетельствует о продолжительном дефиците фолиевой кислоты, ведущем к появлению популяции клеток со сниженными запасами витамина.

          Фолиевая кислота выпускается в виде таблеток по 0,4, 0,8 и 1 мг, водного раствора для инъекций (5 мг/мл), а также в комбинации с другими витаминами и минеральными веществами.

          Фолинат кальция (лейковорин) представляет собой кальциевую соль 5-формил-ТГФК. Его основное действие — обход метаболического блока дигидрофолатредуктазы при лечении высокими дозами метотрексата, а также потенцирование действия фторурацила при лечении рака толстой кишки (гл. 52). Фолинат кальция можно также использовать в качестве антидота таких антагонистов фолиевой кислоты, как пириметамин и триметоприм. Хотя фолинатом кальция можно восполнять и дефицит фолиевой кислоты, делать это не рекомендуется, так как он дороже и не имеет преимуществ перед фолиевой кислотой. Единственное исключение — мегалобластная анемия при наследственной недостаточности дигидрофолатредуктазы. Фолинат кальция противопоказан при авитаминозе В12 независимо от его этиологии. Как и в случае с фолиевой кислотой, применение фолината кальция позволяет быстро восстановить кроветворение, но при этом могут возникнуть или усугубиться уже существующие неврологические нарушения.

          Побочные эффекты. Описаны редкие аллергические реакции на в/м введение фолиевой кислоты и фолината кальция. При наличии подобных реакций в анамнезе лечение следует проводить с осторожностью. При приеме внутрь фолиевая кислота обычно нетоксична. Даже при дозе 15 мг/сут подтвержденных сообщений о побочном действии нет. В больших дозах фолиевая кислота снижает противосудорожное действие фенобарбитала, фени-тоина и примидона, а также учащает припадки у детей с эпилепсией (Reynolds, 1968). Хотя не все исследования это подтверждают, ФДА рекомендовало ограничить содержание фолиевой кислоты в таблетках до 1 мг.

          Терапевтическое применение фолиевой кислоты ограничивается профилактикой и лечением дефицита этого витамина. Как и в случае с витамином В12, результаты лечения зависят от правильности диагностики и понимания патогенеза дефицита у данного больного. Общие принципы лечения следующие.

          • С профилактической целью фолиевую кислоту назначают только по показаниям. Обогащение пищи необходимо лишь в том случае, если потребность в витамине превышает его содержание в обычном рационе. Ежедневный прием поливитаминов, содержащих 400— 500 мкг фолиевой кислоты, широко назначают беременным (для профилактики дефектов нервной трубки) и кормящим женщинам. Родившим ранее ребенка с дефектом нервной трубки рекомендуется даже повысить дозу до 4 мг/сут (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). Больные, находящиеся на полном парентеральном питании, должны получать фолиевую кислоту в/в, так как запасы фолатов в печени ограничены. Взрослым, страдающим болезнями, сопровождающимися высокой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитическими анемиями), обычно нужны большие дозы фолиевой кислоты (по 1 мг 1 —2 раза в сутки). Больным с повышенным уровнем гомоцистеина также назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут.
          • Как и при авитаминозе В12, все больные с фолиеводефицитной анемией нуждаются в обследовании для поиска причины болезни. Особое внимание нужно обращать на прием лекарственных средств, употребление алкоголя, состояние ЖКТ и сведения о недавних поездках.
          • Лечение всегда должно быть максимально прицельным. Поливитаминных препаратов следует избегать, если нет оснований предполагать дефицит нескольких витаминов.
          • Всегда следует помнить о возможности ошибочного назначения фолиевой кислоты при авитаминозе В12. Большие дозы фолиевой кислоты могут устранить мегалоб-ластную анемию, поскольку дигидрофолатредуктаза превращает фолиевую кислоту в ТГФК, обходя «фолатную ловушку». Однако это лечение не предотвращает и не устраняет вызванные дефицитом витамина В12 неврологические нарушения, которые продолжают нарастать и могут стать необратимыми.

          Лечение впервые выявленного дефицита фолиевой кислоты. Как уже говорилось в разделе, посвященном витамину В12, лечение впервые выявленной мегалобластной анемии начинается с инъекции витамина В12 и фолиевой кислоты. Поскольку лечение часто бывает необходимо начать еще до установления точной причины болезни, важно учитывать возможность сочетанного дефицита обоих витаминов, так как реакция на лечение одним витамином в этом случае будет недостаточной. Примером заболевания, при котором распространен такой сочетанный дефицит, может служить целиакия. При наличии показаний витамин В|2 (100 мкг) и фолиевую кислоту (1—5 мг) вводят в/м, после чего на 1 —2 нед в качестве поддерживающей терапии назначают фолиевую кислоту по 1—2 мг/сут внутрь. Рекомендации по лечению витамином В|2 приведены выше.

          При хроническом дефиците фолиевую кислоту обычно назначают внутрь независимо от причины дефицита. Такое лечение помогает даже при доказанном нарушении всасывания фолиевой кислоты (например, при спру и целиакии). При достаточной дозе фолиевой кислоты ни недостаточность у-глутамил-гидролазы, ни патология клеток слизистой, ни продолжающееся употребление алкоголя и прием лекарственных средств не препятствуют ее пассивному всасыванию. Действие большинства ингибиторов дигидрофолатредуктазы и транспорта фолатов также легко преодолевается фармакологическими дозами витамина. Фолинат кальция — наиболее подходящая форма витамина для использования в качестве антидота метотрексата при химиотерапии. Прием фолиевой кислоты внутрь бывает неэффективным, пожалуй, лишь при тяжелом авитаминозе С. У больных цингой встречается мегалобластная анемия, несмотря на повышенное потребление фолиевой кислоты, а также нормальную или повышенную ее концентрацию в плазме и клетках крови.

          Эффективность лечения, как и при лечении авитаминоза В12, оценивают по изменению характера кроветворения. В первые 48 ч после начала лечения кроветворение утрачивает мегалоб-ластный характер; с появлением нормального эритропоэза концентрация железа в сыворотке падает до нормального уровня или несколько ниже. На 2—3-и сутки число ретикулоцитов (показатель пролиферативной активности эритроидных клеток) начинает расти и на 5—7-е сутки достигает максимума. Наконец, на второй неделе начинается рост гематокрита.

          Знание этих особенностей можно использовать для проведения пробного лечения. С этой целью назначают ежедневные инъекции фолиевой кислоты в дозе 50—100 мкг. Ббльшие дозы применять нежелательно, так как они могут вызвать гематологический ответ и у больных с авитаминозом B12. Прием фолиевой кислоты внутрь также не используют, так как он может не дать результата из-за нарушения всасывания в кишечнике. Пробному лечению могут помешать и другие обстоятельства. У больных спру введение фолиевой кислоты может оказаться неэффективным из-за дефицита других витаминов или железа. При алкоголизме пролиферативный ответ в костном мозге может быть затушеван сопутствующим поражением печени, воспалением или дефицитом железа. По этим причинам пробное лечение у больных с подозрением на дефицит фолиевой кислоты не пользуется популярностью.

          источник